乙型脑炎后继发抗GABA(B)受体自身免疫性脑炎1例报告

平悦，邰赵婧，刘开宇，吴云，陈云，杨再兰，周浩,

脑炎是儿童常见的神经系统疾病之一，该病主要的临床表现为发热、意识障碍、癫痫发作及弥漫性脑损伤等[1]。脑炎的主要病因分为两大类，一类为感染性，另一类为免疫性[2-3]。近年来，自身免疫性脑炎(autoimmune encephalopathy，AE)的患病率逐年递增，大约占全部脑炎的10%～20%[4]，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。AE的抗体依据作用部位的不同可以分为两大类，分别是作用于神经元细胞内副肿瘤抗原的抗体和作用于神经元细胞表面抗原的抗体。目前的研究发现，作用于神经元细胞表面抗原的抗体更加多见，如抗N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体抗体、抗甘氨酸受体抗体及抗GABA(B)受体抗体等。其中，抗GABA(B)受体抗体相关脑炎在成人较常见，在儿童较少见[5-6]。

由于自身免疫性抗体亚型的多样，以及不同抗体分布及作用部位的不同，因此患者的临床表现也具有高度异质性[7]。例如GABA(B)受体主要分布于海马、丘脑及小脑的突触前和突触后区域，这些部位的受体的主要功能是抑制神经元活动。因此，大多数抗GABA(B)受体脑炎表现为癫痫发作、精神及行为异常等(这些症状与边缘性脑炎症状相互重叠)。自2010年Lancaster[8]等首次报道抗GABA(B)受体脑炎以来，全球这类病例的报道明显增多。既往有研究表明，成人抗GABA(B)受体脑炎与肿瘤密切相关，尤其是与抗Hu抗体共存时，与小细胞肺癌的发生密切相关[9]。在儿童中，抗GABA(B)受体脑炎的发生可能与病毒感染相关，特别是乙型脑炎病毒感染后[10]。有研究显示，AE可迅速导致全脑萎缩[11-13]，但是，抗GABA(B)受体脑炎相关的脑萎缩较少见。本文报告1例继发于乙型脑炎后的抗GABA(B)受体脑炎进展为全脑萎缩的患儿，以期进一步提高对该病的认识。

1 病例报告

患儿，男，1岁零8个月，因“间断发热、抽搐伴意识障碍4 d”就诊于当地县医院(具体的查体不详)。第1次脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)结果示蛋白呈弱阳性(58.06 mg/dL)，白细胞略有增加(40×106/L)，脑脊液病毒感染4项指标提示阴性。外院颅脑MRI平扫示双侧丘脑病变，脑电图检查示异常背景，δ波明显增高。外院曾根据上述临床特点诊断为病毒性脑炎[14]。给予抗感染、静脉注射用免疫球蛋白、气管插管、呼吸机及丙戊酸钠等抗癫痫治疗16 d后，上述症状稍改善，考虑病毒性脑炎恢复期。但仍遗留运动及语言障碍等临床症状，为进一步诊治转诊本院。查体：生命体征平稳，神志清楚，精神欠佳，颈强直(+)，双上肢及右下肢肌张力稍增高，左下肢肌张力明显增高，左足下垂，左侧肢体肌力0级，右侧肢体肌力2级，左侧Babinski征阳性、双侧踝阵挛。头颅MRI平扫示双侧丘脑异常信号影(图1A～C)，视频脑电图监测示左侧额区有整体背景异常和异常放电(图2A～B)。进一步完善血清乙型脑炎抗体检测示乙脑IgM弱阳性，IgG阳性，血清自身免疫性相关抗体为阴性，考虑乙型脑炎恢复期，给予营养神经治疗(鼠神经生长因子营养神经)及丙戊酸钠抗癫痫治疗，治疗20余天及综合康复治疗10余天后，肢体功能较前恢复，惊厥发作得到控制后出院。出院2 d后，突然出现烦躁不安、哭闹不止、认知异常及惊厥发作表现等。遂再次入院，完善第2次腰椎穿刺检查，CSF结果：CSF常规、生化、病毒及涂片(隐球菌、抗酸杆菌)检查均正常，CSF及血清自身免疫性脑炎抗体检测抗GABA(B)受体抗体阳性,滴度分别为1∶100和1∶1 000(图3)。复查颅脑MRI示全脑萎缩(图1D～F)，脑电图检查示异常背景及双侧颞区痫样放电 (图2C～D)。给予大剂量激素冲击、丙种球蛋白及血浆置换等治疗后，患儿的惊厥、意识丧失及躁动不安等表现显著改善，但仍遗留肢体活动功能障碍，目前处于康复治疗及动态随访中。

注：A～C为2021年9月12日MRI扫描结果示双侧丘脑病变(A为T1序列,B为T2序列,C为flair序列)，D～F为2021年10月28日MRI扫描结果示双侧丘脑病变扩大，并有软化灶，呈现全脑萎缩(D为T1序列,E为T2序列,F为flair序列)。图1 患儿的头颅MRI

注：A～B为脑电图检查结果示弥漫性背景脑电图及左额叶区癫痫样放电，C～D为双侧颞区有更多的放电区和非同步癫痫样放电。图2 患儿的脑电图

注：A为抗GABA(B)受体抗体阳性(血清)，B为阴性对照(血清)；C为抗GABA(B)受体抗体阳性(CSF)，D为阴性对照(CSF)。图3 患儿的血清及CSF的抗神经抗体免疫活性检测图

2 讨论

既往有研究显示肿瘤及感染可诱发AE[14]，其中最常见的是疱疹病毒性脑炎，其多引发抗NMDA受体脑炎[15]。病毒性脑炎后继发抗GABA(B)受体脑炎也有少量研究报道[9,16]。有研究显示脑炎患者在病程中出现症状反复，也称双峰脑炎，如果患儿没有再次检测出相关病毒核酸，给予相关抗病毒治疗后临床症状未见好转，但予激素及免疫抑制等治疗后病情好转，考虑这一类双峰脑炎患儿的病情反复或恶化并非病毒重燃，而很可能是免疫机制发挥作用[14]。本例患儿病程1+月后出现症状反复，血清乙型脑炎IgM弱阳性，IgG阳性。根据既往的研究报道，乙型脑炎IgM由弱阳性转为阴性，IgG阳性考虑感染后期可能性较大[17]。本文结合患儿第2次入院脑脊液和血清抗GABA(B)受体抗体阳性，给予免疫抑制治疗后症状缓解，考虑为乙型脑炎后继发AE可能。因此，本例考虑是乙型脑炎后继发抗GABA(B)受体脑炎。目前AE的诊断仍是临床医生面临的难题之一，大部分的AE主要以CSF或血清检测出某种自身抗体来进行诊断。还有一部分无抗体检测条件或抗体提示阴性的病例，可依据症状、体征以及辅助检查确诊AE[18]。但对于与病毒性脑炎表型重叠的病例，或许可以从AE的病因学中得到一些启发。

近年有研究表明，病毒感染与AE密切相关，尤其是疱疹病毒性脑炎与乙型脑炎[19]。病毒性脑炎后继发抗NMDA受体脑炎最常见，抗GABA(B)受体脑炎相对少见。既往有研究显示乙型脑炎诱发抗GABA(B)受体脑炎的发病机制主要是乙脑病毒破坏神经元与脑内皮细胞之间的紧密连接，导致自身抗原暴露，引起自身免疫性抗体的产生，进而引发AE的发生，导致出现边缘脑炎相关症状，如癫痫发作、心理行为异常及意识障碍等[20-21]。由于GABA(B)受体的主要功能是抑制神经元活动，因此，癫痫常为首发症状。脑电图多见颞区出现δ波或尖波，脑部MRI可提示颞叶的异常信号[9,22]。也有研究显示，某些类型的AE脑部MRI可见脑萎缩，例如抗NMDA受体脑炎、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白-1(leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)脑炎及抗α-氨基3-羟基5-甲基-4-异噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA) 受体脑炎等。其中，抗AMPA受体脑炎主要引起全脑萎缩[11]，而抗GABA(B)受体脑炎引起海马萎缩较多见[11-13]。本文报告的乙型脑炎后继发抗GABA(B)受体脑炎的临床表现与既往研究一致。患儿表现为癫痫发作、精神行为异常及意识障碍等与边缘性脑炎相关的症状[9,16,23]。与抗GABA(B)受体脑炎的常见特征不同之处在于本例患儿在短时间内迅速进展为全脑萎缩。值得注意的是，AE的一线治疗有激素治疗或免疫球蛋白治疗[9]，但长期的激素治疗亦有引起脑萎缩的可能[24-25]。因此，AE的脑萎缩是长期使用激素所致，还是AE本身引起仍然存在争议。此外，目前尚不清楚AE患儿的脑萎缩是否可以逆转。因此，对AE患儿进行长期的颅脑MRI随访非常有必要。

抗GABA(B)受体脑炎是AE的一种类型，主要累及边缘系统。目前关于抗GABA(B)受体脑炎的研究纳入病例也多见于成人，且主要是老年男性[9]。其临床表现是多种多样的，主要有多动、易怒、失眠、情绪激动、发脾气、癫痫发作或局灶性及肌张力障碍等。但在儿童中，患者可能仅有其中一种表型。因此，根据儿童的精神及行为异常表现可能较难识别出该疾病[26]。此外，抗GABA(B)受体脑炎与肿瘤的发生密切相关，尤其是当年龄较大时，肿瘤发生的风险明显增加。抗GABA(B)自身免疫性脑炎是大多数小细胞肺癌相关边缘脑炎的原因[27]。有研究发现，接近一半的抗GABA(B)受体脑炎患者患有小细胞肺癌[6]，尤其当与抗Hu抗体并存时，其与小细胞肺癌的发生更加密切[9]。抗Hu抗体作为一种抗神经元细胞内副肿瘤抗原的抗体，其相关的脑炎是一种成人副肿瘤综合征[28]，因此，目前发现的病例大多数为成人。但由于目前关于抗GABA(B)受体脑炎患儿发病机制的研究有限，还需要大样本、多中心的研究进一步探索。