颞叶癫痫患者的认知功能障碍研究进展

余彩遥，叶兰，冯占辉

颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)是最常见的耐药性局灶性癫痫[1]，根据所涉及的神经元回路，通常分为内侧TLE和外侧TLE，且TLE是所有癫痫中最常与精神疾病相关的[2]，以一系列临床和认知症状为特征[3]，其可能引起多种认知功能障碍，如记忆力、注意力、语言及执行功能障碍等，这些认知功能障碍影响着患者的生活品质，这被许多患者认为其比癫痫疾病本身更严重。目前已有较多的临床评估方法用于检查TLE患者的认知损害情况，包括影像学检查及认知评估量表等。期望通过及早发现TLE患者的认知功能障碍，以利于及时采取治疗措施。本文将围绕TLE患者所伴有的认知功能障碍类型、引发原因及临床评估方法进行系统综述。

1 TLE所伴有的认知功能障碍类型

有研究显示，对407例TLE患者进行综合神经心理学评估后，将这些患者的认知表型分成3类：全面性损害、语言和言语记忆障碍及无损伤[4]，一类是具有全面性损害的患者，一类是在语言记忆和语言方面具有特定领域损伤的患者，一类是具有完整认知的患者。显然，认知功能障碍在TLE的合并症中并不少见。Reyes等[5]的研究根据TLE患者的语言和记忆障碍模式分出4种不同的认知表型：语言和记忆障碍、仅记忆障碍、仅语言障碍及无障碍。关于TLE患者的语言障碍，Kaestner等[6]研究发现，49%的患者属于“语言障碍”组，其特征是患者在命名和流利程度的神经心理学测试存在缺陷；而关于记忆障碍，Lee等[7]研究发现，内侧TLE患者的认知缺陷通常是针对特定类型的记忆，特别是陈述性记忆，而语义记忆受影响较小。语言与记忆障碍是TLE患者最常见的认知缺陷表型[5]，注意力及执行功能障碍等也是TLE患者可能存在的严重认知合并症[8-9]。此外，由于TLE受痫性发作影响的大脑组织部位不同，认知功能障碍的类型和认知损害程度也可能不同，如与左侧内侧TLE患者相比，右侧内侧TLE患者的视觉记忆明显较强，而语言记忆较弱[7]。但是，内侧TLE中的许多神经认知缺陷不能单纯用颞叶受损来解释[10]，还可能与额叶或顶叶功能障碍有关，可引起执行功能、认知加工、注意力及社会认知方面的问题等[11]。TLE可能导致的更广泛的认知恶化，或许与位于痫性发作起始区内部或外部的发作间期痫样放电有关[12]，神经电生理模拟技术表明，致痫区局部脑动力学的扰动会引发一定范围的大脑网络连接障碍，从而造成认知损害[13]。

2 TLE患者认知功能受损原因

TLE是局灶性癫痫最常见的形式，相关的认知功能障碍严重影响患者的生活品质，确定损伤的原因将有助于对患者的管理和治疗。TLE作为一种耐药性局灶性癫痫，认知损害可能与海马病理改变、皮层萎缩、大脑网络连接功能紊乱及皮质低代谢等原因有关[14-15]。

2.1 海马的病理改变与皮层萎缩

耐药性TLE通常与海马病理相关，同侧海马萎缩、双侧颞叶及颞叶外区域皮质厚度减小与认知缺陷显著相关[15]。有研究发现，海马体对认知冲突处理等高阶认知功能至关重要，且反应冲突障碍与右侧海马的灰质体积减少有关[16]，有研究表明，海马体积的大小与TLE患者认知障碍的严重程度有关，且呈现负相关[16-17]。Fadaie等[13]评估了TLE患者功能异常与皮质萎缩，以及微结构异常及临床和认知参数的关联，发现与对照组比较，TLE组呈现出感觉-副边缘功能组织的双向破坏，而副边缘分离和海马萎缩有关，感觉运动皮质的连接障碍反映了弥漫性皮质变薄。且在认知障碍程度加重的患者中，皮质和皮质下萎缩增加，白质连接组织效率降低[18]，TLE的海马病理改变与皮质萎缩通过间接影响大脑的网络连接功能导致患者的认知功能障碍。

2.2 大脑网络连接功能紊乱

众所周知，TLE会影响大规模的灰质和白质网络，而这些网络变化可能会导致在许多患者中观察到语言记忆障碍[19]。有研究指出，在内侧TLE患者中，预期的认知缺陷包括由海马硬化引起的情景记忆障碍及颞叶功能受损引起的语言障碍[15]，然而广泛的网络改变越来越多地被认为会扰乱多个领域的认知功能[13]，且认知损害患者的神经影像学特征中最值得注意的是大规模的皮质-皮质下网络、双侧海马及小脑萎缩的功能连接模式被破坏[20]。内侧TLE在多个层面影响大脑网络[21]，Ives-Deliperi等[9]研究静息状态功能连接(resting state functional connectivity，RSFC)与认知之间的关联发现，原发性致痫海马体RSFC的增加和半球内RSFC的减少与较弱的记忆能力有关，工作记忆功能障碍与内侧额叶、顶叶网络及内侧颞叶网络之间的RSFC减少有关，执行功能障碍与额叶和顶叶之间，以及额叶和皮质下区域之间的RSFC减少有关，语言功能障碍与左额颞语言网络区内RSFC的减少有关。额叶、颞叶及顶叶区域之间的功能连接性降低与注意力、工作记忆力、言语流利度及语言能力有关，病理性颞叶结构内功能连接性的增加与言语记忆功能障碍有关[9]。TLE所致的大脑网络连接功能紊乱可在致痫区与致痫区外共同影响认知功能。

2.3 皮质低代谢

在TLE患者中，癫痫持续状态作为可能导致TLE致痫过程的初始触发因素，除了可促进神经变性，神经炎症及异常神经发生外，还可以在多个大脑区域产生广泛的代谢减退，从而减少细胞内能量供应，例如三磷酸腺苷分子的代谢减退[22]，而局部葡萄糖代谢减退与轻度认知障碍发病风险增加相关[23]。有研究表明，单侧TLE患者中前额叶皮层的低代谢与低智商及执行功能障碍相关[24]，Guo等[25]研究发现，在TLE患者中，18F-FDG PET显像显示除存在颞叶代谢减退外，同侧海马、海马旁回、岛叶、杏仁核、颞盖及双侧小脑半球也有低代谢，TLE导致大脑多区域的代谢紊乱，继而影响患者的认知功能。

2.4 其他原因及机制

TLE患者的认知障碍是多种复杂因素相互作用的结果。有研究发现，将识别记忆中的行为缺陷与TLE相关的神经元功能障碍联系起来，用单细胞反应评估内侧TLE患者痫性发作起始区造成局部大脑回路中断的因果影响，可建立癫痫引起的认知障碍的神经相关性[7]。有研究表明，神经炎症在TLE的痫性发作中起着关键作用，被证明与小胶质细胞激活有关，而在癫痫持续状态大鼠模型中，大鼠的脑小胶质细胞激活可导致严重的学习和记忆缺陷[26]，而且发现在TLE大鼠模型中一些抗炎的神经保护剂可抑制复发性癫痫发作，并改善其相关的行为障碍和认知缺陷[27]，这证实了神经炎症介质在TLE中可引起相关的神经行为合并症，比如认知功能障碍。Sidhu等[28]研究表明，遗传因素与内侧TLE患者的认知障碍有关联作用，如Met等位基因与较差的记忆力有关。Busch等[29]研究发现,TLE相关的记忆状态可能受到颞叶内基因表达谱差异的影响，例如 miRNA可以作为TLE记忆障碍的生物标志物和潜在治疗靶点。Gourmand等[30]研究表明，tau蛋白的病理性磷酸化与包括阿尔茨海默病在内的几种神经退行性疾病的认知能力下降有关，而TLE痫性发作可以促进异常的tau蛋白磷酸化，且TLE中的网络过度兴奋会激活病理形式的淀粉样蛋白和tau蛋白的信号通路，进而可能导致神经元功能障碍和认知障碍。

3 TLE患者认知障碍的临床评估方法

在基于人群的流行病学研究中，简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)及蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)是临床和研究领域检测轻度认知障碍最常用的方法[31-32]。有研究表明，MMSE和MoCA在对中国55岁及以上人群检测轻度认知障碍中具有良好的相关性和适度的一致性，而且与MMSE相比，MoCA对轻度认知障碍的上限效应较小，故检出率更高[33]。DemTect是一种非常快速和简单的工具，用于管理和识别痴呆症和轻度认知障碍的早期阶段[34]。有研究表明，在所审查的认知障碍筛查工具中，DemTect适用于疑似早发性痴呆，而MMSE和MoCA可更详细地涵盖其他认知领域[35]。此外，与广泛使用的简短认知筛查测试(如MMSE或MoCA)相比，神经精神病学单元认知评估工具可以提供认知障碍的多维模式，涵盖注意力、记忆、语言、视觉结构及执行功能5个不同的认知领域，可作为一种快速便携的床旁检测工具，可以广泛高效地被临床医生应用，并且所需要的仪器较少，便于携带[36]。

从TLE引起认知障碍的原因角度考虑，可以采用海马体积测定、皮质厚度分析及扩散核磁共振成像连接组学来评估灰质和白质隔室中的宏观大脑异常[18]。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)是一种很有前途的工具，可用于研究因语言障碍、残疾及意识状态改变而导致合作受限的患者的记忆网络功能，且易于实施[37]。此外，扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一种成熟的影像学技术，用于研究白质的微观结构变化[38]，fMRI及DTI可通过大脑结构网络的改变，检测癫痫患者可能存在的一定认知损害。有研究使用fMRI及DTI等检查手段研究白质中的语言通路，发现白质损伤可能导致TLE功能连接受损及语言功能障碍[39]。关于TLE引起的大脑皮质低代谢，18FDG-PET 被证明是一种可靠的工具，可在稳定状态下捕获神经元活动，其优点是不受血管耦合的影响，可用于探索大脑低代谢区域的认知损伤[15]。另外，若在TLE患者的血浆中检测到类似于阿尔茨海默症患者的淀粉样蛋白β和磷酸化tau蛋白[40]，应高度怀疑患者可能存在认知损害。

综上所述，TLE在多种因素的相互作用下可引起患者的认知功能障碍，这些认知功能障碍包括记忆力、注意力、语言及执行功能障碍等，目前有越来越多的临床评估方法，如影像学可用来检查大脑的结构改变，进而推测可能出现的认知障碍；认知评估量表可直接反映患者的认知情况，及时发现患者的认知功能障碍，便于对患者采取个性化的管理与治疗。未来将更加重视如何在治疗TLE疾病的同时尽可能减轻患者的认知功能障碍，TLE引起认知功能障碍的原因未来也将提供潜在的新治疗靶点。