肾周脂肪在糖尿病肾病中的作用及机制研究进展

闫雪，孙爱丽

1 山东大学齐鲁医学院，山东济南 250012；2 山东大学第二医院内分泌科，山东济南 250033

2型糖尿病（T2DM）是常见的内分泌代谢疾病， 发病率在全球逐年增加，在老年群体中尤其明显。据国际糖尿病联合会（IDF）统计，2017年全球有4.51亿糖尿病患者，预计2045年将增加到6.93亿［1］。糖尿病肾病（DN）是糖尿病预后不良的严重微血管并发症之一，其特点是血流动力学和代谢改变引起的肾小球硬化和纤维化。约40%的T2DM患者合并DN，而DN是终末期肾病（ESRD）的主要原因之一［2］。但DN患者的早期诊断率并不理想。DN诊断往往需要依赖肾穿刺活检术，这是一种有创操作，很大程度上限制了DN的早期诊断。寻求一种简便、经济、无创的检测方法帮助临床医生早期识别诊断DN显得尤为重要。近些年研究表明，肥胖与T2DM的关系密切，肥胖也是DN发生和进展的重要因素［3］。以往研究大多通过测量体质量指数（BMI）或腰围（WC）评估肥胖程度，然而，BMI忽略了局部脂肪沉积的异质性，WC不能区分皮下脂肪和内脏脂肪；一些研究表明，BMI不是预测心血管和肾脏疾病的理想标记物。已有研究表明，内脏脂肪组织在预测肥胖相关的代谢疾病风险方面优于BMI和WC［4］。内脏脂肪主要分布在腹部脏器的周围，按照脂肪储存区域不同，可分为肝前脂肪、肾周脂肪、心外膜脂肪等［5］。不同部位脂肪组织沉积物之间的作用差异使BMI、WC不再是一个理想的指标［6］。内脏脂肪与炎症反应、氧化应激、胰岛素抵抗等过程密切相关。近期研究表明，肾周脂肪在解剖学和生物学功能方面具有独特性［7］。本文旨在总结近期肾周脂肪在DN发病过程中的作用及机制研究进展，以探讨肾周脂肪在DN中的应用前景。

1 DN

DN是T2DM的严重微血管并发症，也是导致ESRD的重要原因之一，但发病机制尚不明确。目前，DN的患病率、病死率很高，且呈逐年增高趋势。研究表明，全球ESRD患者患病率从2000年的19.0%增加到2015年的29.7%。而由糖尿病引起的ESRD患者发病率从22.1%增加到31.3%；2000—2015年期间，全球糖尿病患者，ESRD的年发病率从375.8/百万增加到1 016.0/百万［8］。但是，大家对DN认识有限，以往评估DN疾病进展程度主要依靠蛋白尿、肾小球滤过率（eGFR）、尿微肌酐比值（UACR）等指标，确诊DN是通过肾穿刺活检；然而，这些生物学标志物在DN发病早期阶段敏感性与特异性不高，肾穿刺活检有创且花费较高，患者接受度不高，无法做到早期普筛，因此迫切需要寻求一种更加便捷、无创、实用的指标评估DN疾病进展，提高DN早期普筛率，为DN治疗提供新思路。

2 肾周脂肪

众所周知，对于特定的组织或器官，其解剖结构和位置的不同是其参与和发挥独特生物学功能的基础。肾周脂肪是肾脏周围的脂肪垫，位于肾脏纤维膜和腹膜后腔筋膜之间，属于内脏脂肪组织的一部分。肾周脂肪被肾筋膜包裹，肾筋膜是多层的纤维结构，将肾周脂肪与其他临近的腹膜后组织分隔开。肾周脂肪是唯一已知的被多层纤维膜包围的脂肪组织储存库［9］。其次，与其他经典的疏松结缔组织不同，肾周脂肪具有完整的血液供应、神经元支配系统和淋巴通道［10］。肾周脂肪的动脉供应来源于左结肠动脉、肾上腺下动脉、肾动脉和卵巢/睾丸动脉的吻合支，它们共同汇合成一个丰富的吻合毛细血管网络，为肾周脂肪提供丰富的氧气和充足的营养物质［11］。与其他部位的内脏脂肪组织相比，肾周脂肪具有独特的内分泌和旁分泌功能，可合成和分泌多种生物活性因子，如瘦素、TNF-α、IL-6等，在机体能量代谢、糖脂调节、炎症反应等方面更加活跃。

除此之外，肾周脂肪具有年龄依赖性的分子和形态学结构改变。肾周脂肪最初是由前脂肪细胞组成的，在胚胎发育过程中，体外分化的肾周脂肪来源的前脂肪细胞显示出与棕色脂肪组织相似的特征，包括PRDM16和解偶联蛋白1（UCP-1）的表达，以及类似的线粒体复制、基因表达模式和耗氧率［12］；肾周脂肪的这些前脂肪细胞分化速度远快于皮下脂肪。新生儿时期，肾周脂肪主要由棕色脂肪细胞和薄层白色脂肪组织组成［13］，并表现出一种年龄相关的渐进性退化［14］。5年后，只有一定比例的棕色脂肪岛持续存在于肾周脂肪组织中，这一过程被称为“白化”。因此成年人肾周脂肪主要表现为白色脂肪组织。

肾周脂肪作为内分泌器官的新视角和近期关于休眠棕色脂肪细胞可能被激活的新认知，现在肾周脂肪被认为是糖脂代谢研究的新领域，其与肾脏疾病的进展也密切相关。

3 脂质代谢与DN相互影响

血脂异常和肾脏异位脂质蓄积与DN的发生发展密切相关［15］。脂肪组织具有储存脂质的能力，但当超过这种能力极限时，脂肪组织会释放脂质介质，导致胰岛素抵抗，并在不同的器官和间隔内或周围积累脂肪酸，肾周脂肪就是其中产物之一［16］。DN患者的血脂异常特点为血浆胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B相关脂蛋白（极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和脂蛋白A）水平升高，而高密度脂蛋白水平降低［17］。这些脂蛋白通过增加NADPH-氧化酶介导的活性氧（ROS）的产生、募集单核细胞，以及增加肾小管细胞分泌促炎细胞因子，如IL-6、CCL2、CCL5和TNF-α等，从而导致肾小管细胞凋亡和氧化应激［18］。另一方面，DN患者通常有蛋白尿，除了直接的毒性作用外，白蛋白还可作为尿液中脂肪酸的载体，这一作用有利于脂肪酸在肾脏中大量积累，进一步加剧DN患者的肾小管损伤［19］。

近期，已有研究表明肾周脂肪与DN疾病进展关系密切。SU等［20］的动物实验研究表明，在高脂饮食+单侧肾切除+小剂量链脲佐菌素诱导的DN大鼠模型中，利拉鲁肽通过促进AMP活化蛋白激酶的磷酸化来抑制脂质合成和促进脂质分解，减轻DN大鼠肾周脂肪沉积，进一步减缓DN进程。此外，临床研究也观察到肾周脂肪与慢性肾脏病尤其是DN疾病 进 展 之 间 的 关 系。LAMACCHIA等［21］对151例T2DM患者的肾周脂肪厚度进行了测量，发现在调整了BMI和WC等传统危险因素后，肾周脂肪厚度的增加与eGFR的降低显著相关（r2=0.366，P=0.001）；反之，在校正肾周脂肪厚度后，BMI和WC与eGFR无相关性。另一项由SHEN等［22］进行的研究表明，肾周脂肪厚度的累积可通过增加尿蛋白排泄率增加慢性肾脏疾病的风险，随着肾周脂肪的增厚，T2DM患者白蛋白尿的发生危险增加了19.3倍。在FANG等［23］对171例T2DM患者肾周脂肪厚度进行测量的横断面研究中，入组的T2DM患者根据肾周脂肪厚度的四分位数分为3组，研究结果表明，T2DM患者的肾周脂肪厚度与eGFR呈负相关（r=-0.181，P＜0.05），在以性别划分的亚组分析中，男性T2DM患者的肾周脂肪厚度仍与eGFR呈负相关（r=-0.264，P＜0.05），而女性T2DM患者的肾周脂肪厚度与eGFR未见相关性（r=-0.199，P=0.062）。但横断面研究只能证明肾周脂肪与DN间存在相关性，无法探讨肾周脂肪与DN之间的因果关系。CHEN等［24］对190例T2DM患者进行了平均24.5个月的队列随访，研究表明随着肾周脂肪厚度的增加，DN发病率逐渐增高（HR=1.67，95%CI：1.04~2.68），进一步表明肾周脂肪是T2DM患者发生DN的重要独立危险因素，而且肾周脂肪的解剖位置和发育异质性使其比T2DM患者的全身脂肪组织、皮下脂肪组织、内脏脂肪组织能更敏感地预测DN的发展。这些研究提示肾周脂肪可能在DN的疾病进展中发挥重要作用。

4 肾周脂肪在DN中的作用机制

肾周脂肪在DN中的作用机制目前尚不明确。肾周脂肪引起DN的可能机制主要包括局部压迫、游离脂肪酸蓄积、脂肪因子分泌与氧化应激、肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）的激活、胰岛素抵抗等。

4.1 局部压迫作用 肾周脂肪是目前已知的唯一被多层纤维膜包裹的内脏脂肪组织。肾周脂肪的过度生长受限于这一边界，它们紧紧包裹着肾脏；肾周脂肪的不断增加，对肾脏造成额外的机械压迫。肾周脂肪厚度的增加已被证明可以压迫肾实质和导致肾血管的直接阻塞，继而使钠重吸收增加；其次，肾周脂肪直接压迫肾实质可导致肾内压升高，并伴有血管内血流量的减少［25］，从而导致Henle环中钠离子重吸收增加，继而向致密斑区输送的NaCl减少，导致反馈介导的传入小动脉阻力降低；同时eGFR增加，导致肾间质静水流体压力升高，肾血流量减少和肾小管流速降低，分别刺激肾素分泌和肾小管钠的重吸收，进一步加剧肾功能的损害。

4.2 游离脂肪酸蓄积 脂类积聚导致的细胞内稳态失调被定义为脂毒性，这是一种以代谢、炎症和氧化途径激活为特征的现象，最终可引发细胞死亡。近期研究表明，脂毒性在DN的发展过程中起重要作用。过量游离脂肪酸作用于足细胞、系膜细胞、近端肾小管上皮细胞等部位，使线粒体功能障碍、肾小管上皮细胞凋亡、肾小管萎缩和肾小管间质纤维化，导致肾功能障碍，从而引发DN。脂肪酸氧化是肾脏的主要能量来源之一。脂肪酸氧化产生的三磷酸腺苷是葡萄糖氧化的3倍［26］。肾小管是肾脏能量代谢的核心部位［27］。在血液中，超过90%的脂肪酸被酯化，并以甘油三酯的形式在极低密度脂蛋白和乳糜微粒中循环，而酯化的脂肪酸一开始被脂蛋白脂肪酶分解，形成非酯化脂肪酸［28］，然后其在脂肪酸转运体的作用下进入细胞并被代谢。但尚不清楚DN的脂质积聚是对脂肪酸摄取增加所致还是局部脂肪酸合成增多所致。在肾小管中，与游离脂肪酸摄取相关的蛋白主要是CD36［29］和脂肪酸结合蛋白［30］。研究表明，在糖尿病早期，CD36水平是明显升高的［31］。而且CD36转基因小鼠的肾小管上皮细胞特异性过表达显示，肾小管上皮细胞中脂质蓄积明显增加［32］。因此，CD36的过度表达导致细胞内游离脂肪酸摄取增加，游离脂肪酸的过度沉积导致肾小管脂质积聚，从而导致肾功能障碍。而且研究表明，脂肪酸代谢产物，如神经酰胺，具有直接的肾脏脂毒作用［33］。除此之外，最近研究表明，DN会导致脂肪酸氧化减少，这可能是导致脂质堆积引发肾功能损害的机制之一。在高脂饲料诱导的糖尿病小鼠中，SIRT3缺乏使小鼠更容易发生氧化应激和线粒体异常，从而导致更严重的肾脏疾病［34］。

4.3 脂肪因子分泌与氧化应激 肾周脂肪可以通过神经反射、脂肪因子分泌、脂肪细胞相互作用和旁分泌物质等途径来调节物质代谢。肾周脂肪分泌的瘦素、脂联素等脂肪因子通过自分泌、旁分泌和内分泌途径在胰岛素抵抗、脂肪分解等过程中发挥重要的调节作用。在代谢综合征大鼠模型中，肾周脂肪分泌的瘦素通过激活MAPK途径加剧肾小球内皮细胞的增殖［35］。此外，肾周脂肪还可以释放其他生物活性因子，例如TNF-α、IL-6、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1等，参与机体的物质代谢。研究表明，通过调节以上生物活性因子可以改善DN进展。例如，通过上调血红素加氧酶系统来抑制肾周脂肪分泌的TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性细胞因子的水平，可以减轻大鼠肾脏炎症和改善DN［36］。肾周脂肪在脂肪因子合成和促炎细胞因子分泌方面非常活跃的特性为肾周脂肪参与DN的疾病进展提供了生物学基础。

4.4 RAAS的激活 肾周脂肪可以合成分泌瘦素，瘦素通过刺激中枢神经系统前阿片促黑素皮质素—黑素皮质素4受体途径增强肾脏交感神经活动，而肾脏局部受压和肾脏交感神经活动增强有助于RAAS的激活，继而刺激肾小球内皮细胞的增殖［37］，这种作用在RAAS或瘦素分泌合成途径被阻断后可被逆转。RAAS的激活导致血管紧张素Ⅱ和醛固酮的形成增加，这两种物质都能刺激肾小管对钠离子的重吸收；而肾周脂肪也可能通过不依赖于醛固酮的机制激活肾小管盐皮质激素受体和增加钠离子的重吸收，例如增加肾小管中Rac 1的表达和增加ROS等。肾脏对钠离子重吸收增加导致代偿性肾血管扩张，加上肾脏局部受压动脉血压升高，进一步导致肾小球静水压力增加和eGFR增高，从而加剧肾功能损伤。因此，目前推测肾周脂肪可以通过刺激RAAS的过度激活影响肾脏疾病进展。

4.5 胰岛素抵抗 已有研究表明，异位脂质蓄积可产生胰岛素抵抗。MANNO等［38］研究表明，肾周脂肪厚度与胰岛素抵抗指数呈显著正相关（r=0.388，P＜0.001）。肾周脂质蓄积导致机体产生胰岛素抵抗的主要机制可能是脂肪组织中信号转导功能失调。蓄积的肾周脂肪产生游离脂肪酸，使肌肉组织细胞内线粒体氧化还原功能紊乱，产生大量氧化的脂肪酸和ROS，影响胰岛素信号传递，从而产生胰岛素抵抗，进而引起高胰岛素血症，进一步诱导肾脏足细胞、系膜细胞损伤和肾小管间质纤维化，导致肾小球滤过屏障和肾小管重吸收功能障碍，最终导致肾脏疾病的发生［39］。研究表明，T2DM患者的物质代谢和血流动力学改变导致肾小球滤过屏障的超微结构改变，包括足细胞足突融合和脱离、基底膜增厚、内皮细胞糖萼减少、系膜细胞外基质积聚和肾小球硬化等，这些肾小球结构的改变与蛋白尿的增加有关，是全身性血管功能障碍的标志，目前推测其也是DN的常见发病机制之一［40］。

5 总结与展望

综上所述，肾周脂肪是DN的独立危险因素。目前肾周脂肪蓄积对DN影响作用机制尚在探索之中，尚需进一步研究来深入了解肾周脂肪蓄积在DN疾病进展中的作用。肾周脂肪对DN具有较好的预测价值，且经济、便捷、无创，可在临床应用，有助于DN的早期普筛。肾周脂肪对DN的特殊作用为DN防治策略提供了新的角度，可以通过进一步探讨肾周脂肪在不同进程的DN患者中的基因表达差异，探寻DN治疗新策略。未来对于DN患者的治疗也可通过早期发现并适时干预减少肾周脂肪蓄积的方式，预防、减缓DN疾病的进展，改善患者的生存质量，减轻DN的全球经济负担。

利益声明所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明闫雪：文献搜集及整理，论文撰写；孙爱丽：论文审核及修正