非选择性β受体阻滞剂治疗肝硬化门静脉高压的最新进展

魏长利，罗 斌，陈 蕾，陈建勇

(江西省人民医院消化内科，南昌 330006)

门静脉连接着胃、肠、脾脏血管，供应肝脏70%的血液，门静脉内压力升高称为门静脉高压，因肝窦循环受损导致肝内血管阻力增加[1]，常见于慢性肝病、肝硬化等，临床可出现多种并发症如腹水、脾功能亢进、食管胃底静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)等，并发休克、肝性脑病[2]，其危险性大、病死率高，是患者生存的威胁且带来巨大的经济负担。有研究[3]表明，降低门静脉压力可有效改善预后，降低出血风险。非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta-blockers，NSBBs)可通过激活神经-体液系统改善血流动力学应答，降低门静脉压力[4]。目前临床用NSBBs预防静脉曲张破裂的初次及再出血方面已有一定的成效；随着对NSBBs研究的深入，发现其有利有弊，并非适用于所有患者，甚至使用建议模糊不清，现将NSBBs治疗肝硬化门静脉高压(cirrhotic portal fibrosis，CPF)的最新进展综述如下。

1 CPF的形成机制

肝硬化是由各种原因引起的进行性、弥漫性的慢性肝病的进展疾病，病理下可见肝细胞出现广泛变性及坏死，肝脏纤维组织弥漫性增生形成假小叶和再生结节，从而破坏正常肝小叶及血管结构[5]。肝硬化时，肝窦内胶原沉积，肝脏纤维化，导致形成结节，压迫肝脏微血管，使肝脏血管扭曲，解剖结构改变，肝脏僵硬，窦状动脉毛细血管化和微血管闭塞，微血栓形成，使肝脏微循环重塑[6]。另一方面，肌成纤维细胞和活化的肝星状细胞在肝窦细胞周围收缩活跃，导致细胞产物增多，使肝血管张力增加[7]。该疾病早期多无明显症状，后期可出现门静脉高压，常并发EVB、失血性休克、肝性脑病等，严重危及患者生命[8]。

多数学者主要通过“前向血流学说”和“后向血流学说”理论[9]解释门静脉高压症的产生机制。“前向血流学说”认为全身扩血管物质在肝硬化门脉高压作用下会代偿性增加，使机体出现高动力循环，从而使肝内动力循环阻力增加，这机制被认为是加重和维持门脉高压的因素。“后向血流学说”认为肝内阻力增加会使经门静脉回流入肝的血流受阻，那么将出现门静脉压力增高，这一学说被认为是肝硬化门脉高压的开启因素。在以上机制的基础上，研究可以同时减少门静脉血流和降低肝内阻力的药物很有需要，以期待能降低门静脉压力。

目前评估门静脉压力变化的金标准仍是肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)，HVPG≥5 mmHg(正常3～5 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa)认为存在门静脉高压，HVPG≥12 mmHg是发生EVB的高危因素，HVPG≥16 mmHg提示会提高门静脉高压症死亡风险，HVPG≥20 mmHg提示EVB患者的止血成功率降低且病死率升高[10]。门静脉高压的并发症及预后与HVPG息息相关，因此寻找有效降低HVPG的药物具有重要意义。

2 NSBBs的作用机制

LEBREC等[11]首先将普萘洛尔应用于临床，证明NSBBs可用于降低门静脉压力，至今NSBBs用于治疗门脉高压已有40多年，效果已被临床肯定，目前仍是治疗门静脉高压的重要药物之一。NSBBs降低门静脉压力作用主要通过减少心输出量、收缩内脏血管、降低肝内血管阻力，从而减小初次出血和再次出血的风险[12]，NSBBs还能减少腹腔积液产生[13]，抑制炎症反应，纠正肠道菌群移位，减少自发性细菌性腹膜炎发生率[14]。

常用的NSBBs有卡维地洛、普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔等，卡维地洛作为最新一代的NSBBs，兼备β受体阻滞剂及α受体阻滞剂的作用[15]。一方面能够发挥β受体阻滞剂的作用，主要通过抑制肾脏分泌肾素，来阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而使内脏血管进行收缩；同时还能抑制心脏β1受体，使心率减慢、心输出量减少，以达到减少门静脉和肝动脉血流量的作用，使门脉压力降低；另一方面能够发挥α受体阻滞剂的作用，通过抑制细胞突触后膜上的α1受体，使机体全身血管扩张，从而帮助降低外周血管阻力，以改善肝脏微循环情况，通过降低肝脏血管阻力而达到缓解门脉高压[16-17]。有研究[18]显示，不同种类的NSBBs对CPF的治疗效果也不同，特别是在降低门静脉压力方面。卡维地洛可有效降低HVPG,且效果明显优于普萘洛尔[3]。

3 NSBBs在CPF患者中的应用

按《肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2019版)》[19]中门静脉高压症危险程度分级标准，将其分为：轻度门静脉高压代偿期患者(一级患者)，临床意义上的门静脉高压(clinically significant portal hypertension，CSPH)但无静脉曲张的肝硬化代偿期患者(二级患者)，静脉曲张的代偿期肝硬化患者(三级患者)，EVB患者(四级患者)，预防再次EVB的患者(五级、六级患者)。

3.1 一级患者的治疗

该期为病变早期，病理下表现以肝纤维化为主，病变且具有一定可逆性[20]，以治疗病因为主，故不建议使用NSBBs。对于小或无静脉曲张的肝硬化患者使用安慰剂与使用NSBBs治疗，对预防EVB及失代偿进展无明显差异，但使用NSBBs会明显增加不良反应[21]。俄罗斯学者GROSZMANN等[22]进行了一项多中心、随机、安慰剂对照研究，结果表明：静脉曲张出现或出血的发生率实验组和安慰剂组相比差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者出现肝硬化失代偿表现、需要进行肝移植以及病死率的差异无统计学意义(P>0.05)；实验组发生不良事件的概率较安慰剂组升高(P<0.05)；提示使用NSBBs较不用NSBBs者并未表现出益处，反而会增加患者的不良反应。

3.2 二级患者的治疗

该期患者病理下可见纤维隔膜增厚及再生结节和假小叶形成，已进入肝硬化阶段[23]。根据门静脉高压产生的机制，使用具有降低肝内血管阻力或减少门静脉回流量作用的药物理论上应该有效。VILLANUEVA等[24]通过对273名患者研究观察发现，对于无静脉曲张的亚临床CSPH患者，使用普萘洛尔降低HVPG效果不如有静脉曲张的患者明显，提示NSBBs对门静脉压力的影响非常小的情况下，使用NSBBs无明显获益，治疗效果与对照组相当。还有研究[25]指出，对于无静脉曲张或其他并发症的门静脉高压患者，使用普萘洛尔与未使用组相比，失代偿期进展和预防出血效果不明显，但随着普萘洛尔剂量的累计可降低肝细胞肝癌的风险。

3.3 三级患者的治疗

轻度静脉曲张代偿期肝硬化患者已有曲张静脉形成，其主要治疗目的为预防静脉曲张进展及出血。一项Meta分析[26]显示,对于小静脉曲张患者使用NSBBs在发展成大曲张静脉、出血率、病死率方面均与对照组无统计学差异(P>0.05)，但实验组不良反应发生率比对照组明显增高(P<0.05)，故不推荐NSBBs用于小静脉曲张患者。另一项安慰剂随机对照实验研究[27]对140名患者(实验组和对照组各70名)进行了24个月的长期随访，发现NSBBs能延缓小静脉曲张向大静脉曲张进展。YEH等[25]对无静脉曲张和轻度静脉曲张的肝硬化患者进行分组，均使用普萘洛尔治疗，观察发现2组均可降低HVPG，但小静脉曲张组降低更明显，在向失代偿进展方面2组差异不明显(P>0.05)。综上，对此类患者，目前临床研究对是否使用NSBBs的结论不一，相关指南也未给出明确意见，还需要更多大样本、长期、双盲、对照临床实验数据来进行验证。

中、重度静脉曲张代偿期肝硬化患者的静脉曲张明显，起治疗主要预防失代偿和出血，以降低门静脉压力治疗为主，相关指南及专家共识也推荐应用NSBBs预防出血治疗。MCDOWELL等[28]对152名中重度静脉曲张患者进行了6年随访，卡维地洛组予卡维地洛治疗，EVL组予内镜下曲张静脉套扎术(endoscopic variceal ligation，EVL)治疗，发现卡维地洛组患者的出血率、病死率明显降低，且生存时间明显延长(P<0.05)，EVL组出血率高，生存时间不如卡维地洛组长(P<0.05)，且EVL组患者较多出现后期并发症如狭窄、溃疡等(P<0.05)，提示NSBBs比EVL对此类患者更有效。另有研究者[29]将卡维地洛与EVL治疗进行比较，显示卡维地洛组的有效性、安全性、依从性、便捷性均优于EVL组(P<0.05)，故更推荐用NSBBs治疗。SHAH等[30]一项随机对照实验研究显示：NSBBs联合EVL(联合组)与单独使用EVL(EVL组)治疗效果相比，2组效果相似，但联合组出现更多不良反应，故对此类患者不推荐联合治疗。

3.4 四级患者的治疗

因NSBBs可使内脏血管收缩，心脏射血减少，产生低血压，相应降低门静脉和肝动脉血流量，导致肝内血流减少、肝细胞耗氧增加，加重肝细胞缺氧，进而导致血氨增高，可诱发肝性脑病。故四级患者禁用NSBBs。

3.5 五级、六级患者的治疗

对于初次EVB后成功止血的患者，其再出血率高、死亡风险大，且再次出血后止血成功率低[31]，因此，做好二级预防对此类患者至关重要。对于此阶段患者，目前国内外意见不一，但对NSBBs的态度多为慎用。

KRAG等[32]首次提出NSBBs治疗CPF时间窗的概念，即适合使用NSBBs的时间段，在肝硬化早期交感神经系统活动接近正常时，NSBBs在这一阶段只会产生轻微的影响，所以并不会体现出很明显的益处。然而，在肝硬化晚期时，交感系统高度活跃时可以凸显NSBBs降低心肌收缩力和动脉压的作用，但如果出现恶性腹腔积液、肝肾综合征等并发症时，可能导致组织灌流不足而增加患者病死率[33]。针对时间窗界限的研究目前还未得出确切的结论。

HVPG作为评估门静脉压力病情及预后的可靠指标，在临床上具有十分重要的作用[34]。SINAGRA等[35]定义HVPG下降>20%基线值或下降至≤12 mmHg为血液动力学应答，对肝硬化失代偿期患者使用不同NSBBs治疗，观察患者血液动力学应答情况，结果显示卡维地络组可明显降低HVPG，且降低门静脉压力效果明显优于普萘洛尔组(P<0.05)。有学者[36]通过比较HVPG下降值分析NSBBs治疗效果，结果显示NSBBs对预防首次出血和再出血非常有效，可明显降低HVPG,并且NSBBs中卡维地洛的治疗效果相较于其他同类药物(如普萘洛尔)更有优势，可使HVPG下降超过20%。

肝硬化合并腹水患者是否使用NSBBs的存在较大争议。有研究[37-38]显示,使用NSBBs治疗难治性腹水可降低失代偿期肝硬化患者病死率，延长生存时间，但对预防再次出血效果不清楚。也有研究[39-40]发现，NSBBs可加重心功能不全、肝肾综合征、腹水，诱发肝性脑病，特别是肝移植后及肝硬化顽固性腹水患者，而且对于Child-pugh C级患者甚至可增加病死率或使死亡时间提前，同时不同剂量是否会改变结局，也需要临床试验验证。

综上，对于此阶段的患者，NSBBs适用于Child-Pugh A/B级预防再出血的患者，对于Child-pugh C级患者不推荐使用或慎用，特别是有恶性腹水患者，可出现严重不良反应。但研究样本较小，效果尚存在争议，还需要更多临床证据来证实。

4 结语与展望

CPF是消化内科常见疾病，因其是一种个体化疾病，患者个体症状不同，危险程度分级不同，用药情况及药效也不尽相同，故临床医生要加强个体化认识及处理，采用个体化治疗方案进行治疗。

NSBBs在降低门脉压力及预防出血的效果被认可，是治疗门静脉高压的重要药物之一，但危险程度不同患者不但使用效果不同，其适用情况也不相同。一级及二级患者目前不推荐使用；三级患者根据Child-pugh分级评估，Child-pugh A/B级建议使用，且效果肯定，Child-pugh C级是否使用尚有争议；四级患者禁用；五、六级患者也依据Child-pugh分级来定。但NSBBs具体何时开始使用、使用剂量如何调整、何时可以停药等均值得深究，也需要更多数据来佐证。

NSBBs可能有利于早期食管、胃底静脉曲张和肝硬化失代偿期的中间阶段，即所谓的窗口期。但这个时间窗的界限具体的量化指标，NSBBs用于窗口期应何时启动、何时关闭、治疗剂量调整以及在非时间窗内用药后出现的不良反应均不清楚，还需要大量多中心、大样本、长期、双盲、随机对照实验的临床数据或相关研究，来明确窗口期的具体界限及如何合理、精确使用NSBBs。