基于肠道菌群探讨“土郁夺之”在2型糖尿病防治中的应用

2022-02-10陈奎铮金智生陈彦旭乔汇凌张博玲伏瑶琴

中国中医药信息杂志 2022年12期

陈奎铮，金智生，陈彦旭，乔汇凌，张博玲，伏瑶琴

甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗为主要特征的慢性糖代谢紊乱疾病。研究发现，90%的T2DM存在肠道菌群失调，其机制与肠道菌群失调时的代谢产物相关[1]。故从肠道菌群防治T2DM具有积极的临床意义。中医通过清化脾胃湿热、调治中焦气机可有效改善肠道菌群失调。其机制可能与保护肠道屏障功能、调节代谢性内毒素血症和炎症反应、调节短链脂肪酸等有关[2-3]。中焦、大小肠共司津液等精微物质的生成、输布、代谢，因而菌群平衡是“中焦如沤”生理功能的体现，从中焦调治菌群是“土郁夺之”治则的具体运用。

1 肠道菌群与2型糖尿病

正常肠道菌群主要由厌氧菌组成，其中98%为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门，而病原菌主要集中在厚壁菌门和拟杆菌门[4]。目前肠道菌群失调参与T2DM的可能机制主要有短链脂肪酸（SCFA）说、胆汁酸（BA）说、内毒素说等[5]。

1.1 短链脂肪酸

SCFA主要由肠道菌群中的拟杆菌属、梭菌属、双歧杆菌属、真杆菌属、链球菌属、消化链球菌属等分解膳食纤维而成，在调控胰岛β细胞数量功能、增强糖类吸收转移、促进肝脏糖异生代谢、提供能量等方面发挥重要作用。肠道菌群失调可使SCFAs生成减少，削弱肠道抗炎能力及SCFAs受体激活能力，从而导致胰岛细胞功能受损、胰岛素敏感性降低和胰岛素抵抗[4]。

1.2 胆汁酸

BA是胆固醇衍生的代谢产物，主要促进肠道吸收和脂质运输。研究发现，BA代谢和信号传导的改变与T2DM密切相关[6]。BAs通过法尼酯X受体（FXR）和G偶联蛋白受体5结合，成为控制葡萄糖、脂质和能量代谢的关键信号分子，进而调节肠促胰素的分泌、抑制糖异生、增加能量消耗、减轻炎症[7]。

1.3 内毒素

内毒素是革兰阴性菌的细胞壁成分，属脂多糖（LPS）。高脂饮食可导致肠道双歧杆菌、乳杆菌等有益菌比例下降，革兰阴性菌比例升高，LPS增多，激活Toll样受体4而导致炎症[8]。而炎症进一步损害β细胞和内皮细胞的结构和功能，引起胰岛素分泌不足和胰岛素转运障碍[9]。

研究发现，与健康对照者相比，T2DM患者肠道菌群中乳酸杆菌处于主导地位；而产生丁酸盐的菌群数量下降，且与血糖参数呈负相关[10]。有研究认为，健康人体肠道中抗炎菌群和促炎菌群处于平衡状态，而T2DM患者肠道慢性炎症使促炎细菌丰度增加，抗炎细菌丰度减少[11]。所以，T2DM患者菌群失调主要表现为肠道菌群数量和结构变化，进而损伤β细胞，并加重胰岛素抵抗，二者相互影响，互为因果。

2 “土郁夺之”内涵

“土郁夺之”源自《素问·六元正纪大论篇》，所谓“夺，直取之也。凡土郁之病，湿滞之属也”（《类经》），而“夺治者，乃土气壅滞而不行，不夺则愈加阻滞，故必夺门而出”（《石室秘录·夺治法》）。可见，“土郁夺之”意指湿邪困遏脾土，脾气壅滞不行的病变，治应祛除湿邪、消滞导气。

笔者认为，从广义而言，“土郁”核心乃指有形实邪阻滞中焦，气机升降失职，气津生成输布障碍。一者中焦为全身气机枢纽，脾胃升降相因，气津才能正常输布及代谢。然脾胃最易受饮食不节影响，常有食滞、痰浊、水饮、湿热等壅积之象。虽名称不一，但同为津液不归正化，同属于有形实邪。实邪为患，最易阻滞气机，《临证指南医案》所谓“郁则气滞，气滞久则必化热，热郁则津液耗而不流，升降之机失度。初伤气分，久延血分，延及郁劳沉疴”。又气有余则津少，气不足则津凝。《丹溪心法》有“气有余便是火”，气有余则气机易上逆，火性本炎上，今得邪气之助，煎灼津液，伤津耗气；或湿热阻滞，郁久化火化燥，皆能伤津；土郁而脾气受困，失其输布精微之力，则津凝不化。因而土郁日久，亦有气津生成及输布障碍。另外，气、津等精微物质同出中焦，其输布亦离不开脾气作用。津乃有形之气，气是无形之津。气与津异名同类，均为中焦所化精微，津中有气，气中有津，是以气有濡润之功，津有流动之能。《灵枢·营卫生会》将胃腐熟水谷、脾运化精微的生理功能高度凝练为“中焦如沤”，所谓“沤，久渍也”（《说文解字》），现代本义除用水浸泡待加工的食物外，尚有堆积之义。由此观之，“中焦如沤”既指气血、津液等精微物质正常生成、输布之生理功能，又隐喻中焦易出现壅积等气机失调的病理改变。

大小肠虽名属下焦，但在中焦腐熟水谷、运化精微功能和过程中不可或缺。盖饮食入胃，先经胃气腐熟为食糜，小肠受盛食糜，必经泌别清浊才可化生精微，后赖脾气以输布全身。又小肠主液，大肠主津。今脾胃先伤，大小肠津液化源不足，功能失司，抑或中焦实邪壅积、气机阻滞，均可影响大小肠津液生成及输布，致肠道菌群结构和功能发生变化。故“土郁”是肠道菌群失调的关键病理变化。

3 “土郁夺之”在2型糖尿病中的具体运用

清代医家李用粹认为，郁宜调中，其《证治汇补》道：“治郁之法，多以调中为要者。无他，盖脾胃居中，心肺在上，肾肝处下，四脏所受之邪，过于中者，中气常先受之。况乎饮食不节，寒暑不调，停痰积饮，而脾胃亦先受伤，所以中焦致郁恒多也。治宜开发运动，鼓舞中州，则三阴三阳之郁，不攻自解矣。”并强调土郁治法的核心乃“致其平”，这与温病大家吴瑭《温病条辨·治病法论》“治中焦如衡，非平不安”之义切合。因脾胃易实易虚，对土郁者既不忘疏土，亦要重视培土。其核心是祛中焦壅积之邪，顺脾胃升降之性，资气津生化之源，复气津输布之常。

3.1 祛实邪

研究发现，在高脂饲料诱导的肥胖小鼠模型组中，菌群失调表现为厚壁菌门增加和拟杆菌门减少，而葛根芩连汤不同剂量组对这种失调具有反向调节作用，从而优化菌群结构和丰富菌群多样性，并降低空腹血糖和胰岛素抵抗指数（P＜0.01），改善糖脂代谢[12]。周子妍等[13]研究不同剂量葛根芩连汤对T2DM前期大鼠代谢的影响，结果低剂量葛根芩连汤对大鼠胰岛素抵抗指数和空腹血糖有显著降低作用，其机制可能与葛根芩连汤恢复肠道菌群多样性、改善胆汁酸代谢、磷脂代谢等有关。倪青等[14]在基础降糖方案上采用葛根芩连汤加减干预胃肠湿热型老年T2DM 12周，结果不仅明显缓解临床症状，且显著降低胰岛素抵抗指数和体质量指数、改善糖脂代谢紊乱，从而有效提高患者生活质量。

葛根芩连汤本为太阳表邪不解传入阳明而设，属表里双解之剂，具清化湿热之功，能调节肠道菌群而防治T2DM，表明湿热与肠道菌群失调具有相关性。湿热属实邪之一，酿成湿热的关键脏腑是脾胃、大小肠，既为生化之地，又是食滞、痰饮、湿浊等有形实邪易于壅积之所，实邪壅积，不仅郁而化热，又与无形之热相结，致气津生化乏源、输布受阻。葛根芩连汤药仅四味，甘以升清，苦以燥湿，寒以清热，使腑气通而能用，气津布而能生。以此推之，祛除胃肠实邪，恢复其生理功能亦可改善菌群失调而防治T2DM。

3.2 调升降

杨茂艺等[15]用高脂高糖饲料联合链脲佐菌素制备T2DM大鼠模型，其肠道不同菌群在门、纲、目、科、属等水平上的比例发生显著变化，且胰腺和回肠明显发生炎症，而半夏泻心汤通过上调SCFA水平、恢复菌群多样性、改善胰岛细胞功能、修复损伤肠道屏障等机制，显著降低大鼠空腹血糖水平和胰岛素抵抗指数。王晶等[16]采用半夏泻心汤治疗脾弱胃强型T2DM，并观察患者肠道菌群和细胞免疫变化发现，半夏泻心汤可调节菌群物种丰度和多样性，从而重塑肠道微生态，其防治T2DM机制与提高CD3+、CD4+、CD3+/CD4+等细胞免疫指标相关。

半夏泻心汤辛开苦降，虚实并顾，深合脾胃升降之性，乃调理中焦气机代表方之一，亦能改善肠道菌群结构与功能而防治糖尿病，说明中焦气机阻滞是菌群失调的病理变化之一，而调理中焦气机有利于菌群结构与功能的恢复。中医认为，脾主运化，其气主升；胃主受纳，其气宜降。脾胃升降相因，除司气机出入外，尚可推动精微输布。若脾胃升降失衡，则气滞而不行，在胃为热为火，在脾为湿为痰。故改善肠道菌群而防治T2DM可调理中焦气机，即流气以生津，气行而津布。

3.3 资化源

动物实验表明，乌梅丸可调节有益菌和有害菌的相对丰度，提高菌群多样性，改善胰岛细胞形态功能，抑制慢性炎症，显著降低空腹血糖，提高血清胰岛素水平[17]。周国佩等[18]用乌梅丸干预T2DM大鼠发现，不同剂量组对菌群数量和占比均具有明显调节作用，使血糖显著降低。聂可馨等[19]为探讨乌梅丸对肥胖小鼠肠道菌群结构的影响，采用高通量基因测序技术检测小鼠粪便，结果显示，乌梅丸使分布在门、属、种等水平的菌群比例发生显著变化，使肠道菌群结构和多样性趋于正常，并显著降低肥胖小鼠体质量，改善肥胖状态。所以，乌梅丸可能通过调节肠道菌群失调、降低体质量而防治T2DM。

乌梅丸寒热并用以顾虚实、苦辛并进以调升降、酸甘合用以滋气津，不惟有温中补虚之功，亦具清热燥湿之效，主治肠寒胃热证。现代多用于治疗消渴属气阴两虚者，其能调节肠道菌群，说明菌群失调不仅与湿热相关，亦与气阴两虚有关。中焦脾胃是气津之源，大小肠亦主津液，土虚则大小肠易出现燥结、郁滞等病理变化。故乌梅丸治土虚土郁相兼而资气津生化之源，复气津输布之常。一者土郁日久，有形实邪壅积，有碍气津输布，况邪客中焦，脾之运化有损，气津生化乏源；二因土虚可兼土郁，土虚则无力输布精微，气津不归正化，郁滞中焦，即“最虚之处，便是容邪之处”（《医宗金鉴》）。因而乌梅丸以培土为主，疏土为次，可济肠中津液之衰而防治T2DM。

4 “土郁夺之”在2型糖尿病中的应用依据

葛根芩连汤、半夏泻心汤、乌梅丸通过调节SCFA、抑制炎症反应、保护肠道屏障等机制改善菌群失调，进而降低血糖、改善胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱。从药物组成看，三者均用苦寒之品，尤以黄连为代表。《名医别录》载黄连可“止消渴、调胃、厚肠”。有研究表明，葛根芩连汤调节肠道菌群和降糖作用主要归于黄连，其主要成分小檗碱与葛根芩连汤在降糖、调节肠道微生物群、缓解全身和局部炎症方面作用相似[20]；而黄芩水提取物可恢复关键肠道微生物群的丰度及某些次级BA的浓度，改善T2DM大鼠的高血糖、高脂血症和肝肾损伤[21]；另外，黄芩黄连配伍的显著降糖作用与调节肠道菌群结构、对TLR4信号通路的抗炎作用有关[22]。就主治而言，三方所治病证病机与土郁关系密切，半夏泻心汤与乌梅丸均寒热并用，苦辛并进，可调中焦气机，以“致其平”；葛根芩连汤以清化中焦湿热为主，兼能助脾升清。从治则而言，三方均属“土郁夺之”具体应用，或祛壅积之邪，或调气机升降，或滋气津之源，总以疏土培土为要。

临床上，T2DM多从“消渴”辨治，而消渴得之禀赋不足、饮食不节、情志过极、劳欲过度，病机为阴虚燥热，治以补肾养阴生津为要，方选六味地黄丸或八味肾气丸为主。然则，肾虽为先天之本，必赖后天精微滋养，若土郁而脾气不升，胃气不降，则气津无以输布，肾阴无以充养。另外，葛根芩连汤、半夏泻心汤、乌梅丸通过调节菌群失调而防治T2DM，为“土郁夺之”运用提供客观依据，开拓了T2DM中医辨治新思路。可见，T2DM不尽以虚所致，实邪壅滞肠胃、中焦气机阻滞亦是关键病理变化。消渴本属气津代谢障碍性疾病，气津贵流忌滞，而中焦既为气津等精微物质生化之源，又是气机升降枢纽，共主气津生成及输布，故“土郁”是T2DM重要的中医病机，当以“土郁夺之”核心治法。