食管癌治疗相关并发症的中医药对策

盛漫曦，贾瑞诺，张军千，马纯政，郭军辉 ，陈玉龙，李寒冰，郭志忠，周世繁，张 娟，高社干，郑玉玲，张广平

食管癌在世界各个国家或地区均较为常见，根据2020年的数据，食管癌在世界范围内的流行程度位列第八，死亡率位列第六。食管癌在中国的发病率较高， WHO的统计数据显示，2020年中国食管癌新增患者32.4万人，死亡患者30.1万人，分别占全球食管癌发病与死亡的53.70%和55.35%[1]。近些年来，各个国家在食管癌的诊断及治疗方面虽然取得了很大的进步，但是，食管癌年龄标化5 a生存率仅10.0%～30.0%[2]。患者生存率与各种治疗措施导致的机体损害和并发症存在密不可分的联系[3]。

食管因其特殊的生理部位，在食管癌手术过程中容易造成较大的创口，往往也会引起更多的术后并发症，这使得食管癌手术的疗效也显著受限[4]。而在放疗阶段，由于放疗涉及到的消化道、肺叶和造血系统均处于射线覆盖范围内，较易导致相应部位出现病变，轻者影响患者生活质量，重者可终止治疗甚至危及生命。化疗药物在抑制肿瘤的生长、杀死肿瘤细胞的同时，也杀伤正常细胞，影响人体的某些正常生理功能，产生相对应的各种毒副作用[3]，轻则需减少剂量，重则停药，从而影响疗效[5]。

因此，在诊疗过程中，避免食管癌手术及放化疗引发过多的并发症，减少对人体的损害，能够在增加患者的生存期及生活质量上起到关键作用[6]。在我国，中医药在食管癌的防治领域，历史悠久，有深厚的理论及临床经验的积淀。现代医家更是在前人的基础上，结合当今食管癌诊疗过程中的实际需求，积极发掘与探索，为食管癌手术及放化疗相关并发症的治疗，提供了有效的中医药策略。

1 食管癌术后并发症的治疗

1.1 术后吻合口并发症

食管吻合口瘘即术后切口难以恢复或对接不良，属于一类预后不佳的术后并发症。这种并发症会严重降低手术疗效，同时是增加手术致死率的关键因素[4]。郑玉玲等[7]用补瘘散对4例食管癌术后穿孔病例进行治疗，有效率达100%。成分有生黄芪30 g、白芨30 g、乌贼骨30 g、橡皮15 g、煅珍珠9 g、枯矾10 g、麝香2 g、马勃30 g。共同研磨成细末，塑封保存。服用时称取藕粉15 g，用20 mL左右的水稀释后文火加热至糊，称取补瘘散5 g与前者充分混匀，冷却后慢慢服用，每日3次，服药后1 h内禁水。

王晞星[8]用补中益气汤对1例食管吻合口瘘患者进行治疗。成分有黄芪30 g、半夏10 g、陈皮10 g、阿胶6 g、蒲公英30 g、金银花30 g、猫爪草30 g、浙贝30 g、八月札30 g、连翘10 g、砂仁6 g、炙甘草6 g等40剂，水煎鼻饲送服，每日1次。临床结果证实，患者进行一个疗程的治疗后症状有所好转，胸腔引流液为浅黄色，降低至每日30 mL，胸痛表现相对缓解，不再发热，造影表现为瘘口恢复佳。

吻合口溃疡属于另一种食管癌术后易发生的病状，发生率接近10%[9]。临床主要表现为疼痛，有和消化道溃疡类似的临床表现，严重时会发生出血或穿孔等[10]。张宏伟用四逆散、半夏泻心汤联用西药治疗胃—食管癌术后吻合口溃疡126例，结果表明，本方案可以显著提高吻合口血液流速，使吻合口生长速率增加，也能在一定程度上避免原发病复发[41]。

1.2 术后胃肠道功能紊乱

食管癌术中往往会对双侧迷走神经造成损害，同时胃的位置也会提高，由于体内生理结构发生了一定变化，患者的机体功能也会发生改变。食管癌术后经常会出现胃肠功能失常。临床上具体可以表现为腹泻、腹胀、反酸等，影响患者的术后恢复和日常生活[11]。

金长娟[12]建议自脾肝肾三脏论治，以健脾补肾、调肝、渗湿、固涩为大法，佐以渗湿活血等法，辨治食管癌术后腹泻，有明显疗效。

刘惊涛等[13]用中医外治法缓解31例患者的胃肠功能失常：①中药穴位贴敷：将中药丁香、肉桂等制成粉状后与黄酒混匀制成糊剂，将糊剂涂抹神阙穴，再用纱布包好。每日1次，持续5～8 h，通过外敷方式实现调畅气机作用。②中药足浴：成分为白术40 g、玄参20 g、决明子40 g。③药熨法：取中药莱菔子1 kg，加热到 65 ℃左右，用布袋包住，脱下患者衣物，把布袋贴近中脘，按顺时针方向旋转，让腹部皮肤经热量传递发红即可。应用此方法能够显著提高术后肠蠕动的恢复效率，降低腹胀等临床症状的发生概率，减轻患者的胃肠紊乱。

熊亚琴等[14]用穴位按摩加香腹膏(香腹膏：木香等磨粉备用；姜汁：取新鲜姜，清洗干净，加水20%并用文火煮1 h。取5 g吴茱萸粉加入8 mL姜汁中，调制，搓成柱状。)敷贴治疗术后消化系统紊乱病人30例，疗效满意。

韩辰燕等[15]用藿香正气丸合并艾灸疗法治疗食管癌术后腹泻45例患者，两种方法进行同步治疗能够有效加速术后功能性腹泻患者的恢复。

1.3 术后肺部并发症

食管癌术中过程长、创口大、在进行手术时往往会对膈肌造成损伤，对肺部造成一定影响，直接表现为肺部感染，此外由于过度压迫，也容易降低肺部张力。发生上述症状时，将对机体造成较大损害，增加治疗难度[16]。张春盛等[17]用痰热清注射液预防肺炎及肺张力下降等，结果显示此制剂可以有效减轻术后肺炎严重程度。施义等[18]用中药(鲜竹沥水)雾化治疗患者，显示吸入治疗能够有效减轻患者肺部炎症。

2 食管癌放化疗并发症的治疗

2.1 放射性食管炎

放射性食管炎在进行食管癌放射治疗期间发生概率较高，患者进行放疗的十数天内，由于大量细胞凋亡将引发食管过度充血、水肿以至于溃疡，接近80%的患者将发生吞咽食物困难、烧灼感等不良反应，情况严重时难以继续进行放疗，显著降低疗效，患者的痛苦往往较为强烈[19]。苏新华等[20]用中药糊剂(方剂含南沙参、北沙参、麦冬、生地等)缓解食管炎症，可改善由高强度射线引发的食管炎的严重程度，减轻患者痛苦，有望在临床上普及应用。

赵迪等[21]用养阴解毒汤(主方：北沙参15 g，麦冬15 g、生石膏30 g、芦根20 g、金银花30 g、白芨10 g、淡竹叶10 g、生甘草6 g)进行食管炎症治疗，临床效果佳。刘涛等[22]用中药方剂(桃仁、红花、当归、赤芍、川芎等)防治放射性食管炎22例，病人炎症症状减轻。

2.2 放化疗所致骨髓抑制

骨髓抑制即患者体内血液各种细胞组分比例减少，引发贫血、出血及免疫力降低等症状，以白细胞减少最为显著。骨髓抑制将导致机体的免疫水平大幅下降，在临床上表现为难以痊愈的恶性感染及出血。在放化疗期间，发生骨髓抑制的概率极高。已有临床文献资料证实，80%患者在肿瘤放化疗期间将发生不同程度的骨髓抑制[23]。

杨会彬等[24]探讨了参精扶正方(含人参、黄精、麦冬、地榆、枸杞子、熟地黄等)应用于减轻骨髓损伤的效果，结果显示：该方可以保护骨髓，增强血细胞再生能力，减少不良反应，改善患者预后。付方俊等[25]对升血调元颗粒(含鸡血藤、何首乌等)治疗晚期食管癌放化疗引发骨髓抑制的效果进行评价，发现该制剂可有效提高患者免疫水平、增加白细胞数量。高敏等[26]观察参芪养血方(含生黄芪20 g、太子参30 g、炒白术15 g、鸡血藤15 g、黄精20 g、枸杞子10 g等)对放化疗期间骨髓抑制的改善作用，明确了此方能够显著改善骨髓抑制的不良反应。丁勤能等[27]评估艾灸[取穴：神阙、足三里 (双) 、中脘，完全暴露通过艾条温和灸]对放疗副作用的应用效果，显示艾灸能够有效缓解放疗的毒副作用，减轻骨髓抑制，促进机体康复，具有一定的防止肿瘤复发的作用，可应用于食管癌的辅助治疗。

2.3 放化疗后胃肠功能紊乱

食管癌在治疗期间很容易发生胃肠功能失常，大量患者发生恶心、呕吐、腹胀、腹痛等临床表现，由于病程较长，各种治疗策略疗效有限，患者生存质量较差，且通常难以改善[28]。

中医药能够有效改善胃肠道菌群，提高食欲。四君子汤、香砂六君子汤加厚朴、枳壳等健脾和胃中药方剂，可改善食管癌患者因手术、化疗、放疗引起的胃肠道功能紊乱，增加食欲食量[29-33]。柘木可改善消化道肿瘤患者梗阻症状，增进食欲[34]。太子参、厚朴、枳売、广木香、姜半夏等煎服，可促进胃肠功能，以利排气排便[35]。牛黄解毒片、番泻叶以及郁李仁、火麻仁、油当归、田大芸、瓜蒌仁等可通泄食管癌患者的大便干结[36-38]。米壳、山楂可治疗肿瘤患者的非感染性腹泻。生大黄、败酱草、马齿苋、黄连、黄芪、桃仁、丹皮可治疗肿瘤患者的肠道感染。在调节胃肠道功能的治疗中，饮食治疗十分重要，根据患者的寒、热、虚、实，把食物分为寒、热、温、凉。寒证用温热助阳之食，如大枣、桂圆、羊肉、牛肉、干姜等；热证用滋阴生津凉血之品，如绿豆、生藕、白萝ト、芦笋等，且宜清淡，脾胃虚弱病人可用生薏苡仁、生莲子、鲜山药、鲜百合、桂圆肉、饴糖、大枣、山楂糕等煮粥食之。肝肾虚弱患者可用生黄芪、党参、枸杞子、黑白木耳、当归(少许)、山楂、大枣与适量瘦肉同服，以增进食欲，增加营养，增强体质[39]。

3 食管癌免疫治疗并发症的治疗

近年来，免疫治疗在食管癌治疗中取得了较好的疗效[42-43]，但其相关的不良反应管理及处理仍需谨慎。免疫治疗相关不良反应可能波及全身所有的器官[44-48]，引起免疫性炎症如肺炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肠炎等，上述病症会显著降低患者抗肿瘤治疗的效果，严重情况下将导致死亡[49]。迄今为止，在食管癌免疫治疗研究领域，未有报道在接受免疫治疗时会导致一系列并发症的情况，不过据相关文献报道，黄芪多糖、榄香烯、复方苦参注射液等中药提取物及其制品能够显著提高相关免疫杀伤系统密度，减少免疫并发症发生风险，显著提高免疫治疗杀伤癌细胞的效果[50-56]。中医提出的阴阳平衡概念深化了中医药在免疫调节过程中发挥的效果，中医药在调治阴阳的同时，可一定程度上对免疫系统进行调节，防止发生免疫紊乱，同时可扶正祛邪，进一步提高免疫系统靶向杀伤肿瘤的效果，阻断病理性免疫作用，减少免疫性疾病反应的出现风险，最终实现“阴平阳秘”，维持免疫平衡[57]。

4 食管癌靶向治疗相关不良反应的治疗

基于分子生物学领域对肿瘤作用机制的大量研究证据，分子靶向药物正在被大量设计以从新途径攻克食管癌的治疗难题。目前食管癌分子靶向治疗主要集中在抗EGFR单克隆抗体、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂等方面，在治疗的过程中可能出现的不良反应包括皮疹、高血压、口腔黏膜炎、消化道症状、肝功能减退、间质性肺炎、鼻腔出血等。中医药对于食管癌靶向治疗相关不良反应的治疗研究主要体现在皮疹、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂所致的高血压等方面。对于皮疹的相关治疗，根据治疗的时间窗分型论治，将其证型总结为 “两期七候”，多以扶正祛邪的治则为主进行论治。 具体治疗中根据不同的证候辨证立法处方选药， 内服外治合用，可明显地缓解患者的症状[58]。高血压是绝大多数肿瘤药物应用过程中最普遍的副作用之一，特别是具有抗血管生成作用的药物，有三分之一的治疗对象将发生新发高血压[59]。而在不同病程时期，中医治疗则通过一系列策略来降低高血压的新发风险。在尚未应用抗血管生成药物前或血压趋于正常值的阶段，实现“未病先防”，根据抗血管生成药物损害血管内皮细胞以使血压上升这一特性，在中药方剂中额外补充能够起到保护血管内皮效果的中药成分，避免高血压的发生; 在发生高血压时进行“既病防变”，治疗目标转移至减轻对靶器官的损害上，同时积极进行降压，避免患者出现其他治疗副作用，保护患者生命。在治疗时尽可能以患者病机整体性为主，减轻临床症状，延长生命周期，实现治病求本的目标，使脏腑调和、血脉通畅[60]。由于分子靶向治疗在临床上应用时间尚短，中医药对于其不良反应相关的治疗仍处于研究阶段，因此仍需继续探索。

5 小结

当今医学治疗手段在预防和治疗食管癌术后并发症、降低放化疗毒副作用、预防免疫治疗的不良反应发生等方面，虽然有很多优势，但无法从根本上解决问题。中医药则能够通过外敷、内服、针灸、食疗等多种手段从根本上改善患者术后及放化疗后的相关症状甚至治愈。虽然中医药治疗对于预防免疫治疗相关不良反应的发生尚未有明确的临床研究，中医药缓解食管癌术后并发症、降低放化疗毒副作用的循证医学证据尚不足，临床转化率及相关基础实验仍缺乏，治疗机制尚不完全明确，但随着中医药临床应用率的提高、相关研究的持续深入，中医药在食管癌治疗过程中的分子机制及对并发症的负调节作用将不断明晰，中医药用于预防癌症治疗副作用的优势会逐步扩大。未来借助多学科发展和大样本数据收集等相关科技手段，有望揭示中医药对于食管癌治疗相关并发症的预防及治疗的效应机制，为探索中医药与食管癌治疗相关并发症治疗的协同作用提供新的研究方向。