肠道菌群对中青年高血压影响的研究进展

李森浩 周军 陈丽娜

高血压是临床常见的慢性病。《中国心血管健康与疾病报告2020概要》显示，我国高血压患者约2.45亿，并呈现年轻化趋势；此外血压处于正常高值的人群占比不断升高，多见于65岁以下的中青年[1-2]。国内外研究表明，中青年高血压及血压正常高值人群虽然短期心血管风险较低，但由于预期寿命长，长期或终生风险较高[3-4]。因此，加强中青年高血压的管理和控制，避免和减少脑卒中、心肌梗死等动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD）的发生显得尤为重要。高血压发病原因复杂，受环境和基因等多因素影响，高钠饮食、肥胖、糖脂代谢紊乱均是高血压患病的危险因素[5-7]。《中国中青年高血压管理专家共识》中指出，与老年高血压以动脉硬化、容量负荷增加等为主的病理生理特征不同，中青年高血压患者的外周阻力增加，但大动脉弹性多无明显异常，且有症状不典型、轻度高血压居多、合并超重或肥胖及代谢异常比例高、治疗依存性差等特点[2]。近年来多项研究表明肠道菌群及其代谢产物在肥胖、中青年高血压、动脉粥样硬化、血脂代谢等ASCVD危险因素的发病过程中起到了一定作用。本文就肠道菌群对中青年高血压影响的研究进展作一综述。

1 肠道菌群组成与中青年高血压的关系

肠道菌群被称为人体的第二基因组，广泛分布于人体的口腔、胃肠道、皮肤等部位，参与人体生长发育、免疫调节等进程。目前，在人肠道中发现的细菌种类达1 000余种，其中厚壁菌门和拟杆菌门占80%～90%，此两者的比值（firmicutes/bacteriodetes ratio，F/B）是反映肠道菌群紊乱程度的重要指标。一项动物实验发现，无论是自发性高血压大鼠还是血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）诱导的高血压大鼠模型，均出现了肠道菌群丰度的明显下降，F/B显著增加[8]。Sun等[9]在一项横断面研究中纳入529例中青年患者，研究结果表明肠道菌群丰度与中青年高血压呈负相关。Li等[10]通过一项针对高血压、高血压前期及健康人群肠道菌群分布的临床研究结果也得出了类似的结论。高血压与高血压前期人群肠道菌群特征相似，与健康人群比较，均出现了肠道菌群多样性降低，拟杆菌门及产丁酸盐菌属数目减少，表明在高血压确诊之前可能已经出现了肠道菌群的改变。而在将高血压患者粪便样本通过粪菌移植至无菌小鼠后，发现受体小鼠血压明显升高，这说明存在一种以肠道菌群为载体的高血压传递现象。

2 肠道菌群影响中青年高血压的机制

2.1 肠道菌群通过神经内分泌系统影响中青年高血压 交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）和肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的过度激活对于中青年高血压的发生、发展至关重要。一项回顾性研究发现，年龄＜40岁的高血压患者相对于同年龄层正常血压人群，存在SNS过度激活的患者占64%，而年龄≥40岁的高血压患者这项数据仅为23%[5]。另有研究将158例高血压患者根据年龄分为＜50岁、50～60岁、＞60岁3组，结果发现血管紧张素活性、AngⅡ水平随着年龄增长而逐渐下降[6]。这些研究均提示中青年与老年原发性高血压患者SNS和RAS水平不同，SNS和RAS的水平与高血压患者的年龄呈负相关。SNS和RAS的激活可能是中青年原发性高血压的重要发病机制。

脑-肠轴是由中枢神经系统和肠神经系统、自主神经系统组成的双向交流通路。Santisteban等[11]在自发性高血压大鼠中通过免疫荧光标记的方法发现肠道菌群紊乱增强了肠道和下丘脑室旁核之间的交感神经元通讯。而在将健康大鼠肠道菌群移植给高血压大鼠后，脑室旁核炎症和交感神经兴奋减少，血压稳定下降。这表明肠道菌群失衡可以增强肠和SNS的信息传递，引起SNS过度激活。SNS激活后也可以反过来影响肠道菌群的代谢，进而引发菌群丰度改变，刺激肠嗜铬细胞，调节多巴胺和去甲肾上腺素等神经活性物质的异常分泌而影响血压[12]。由此可见，高血压在一定程度上是肠道菌群与神经内分泌系统相互作用的结果。另有研究发现，肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）可通过与嗅觉受体78结合引起血压升高，和G蛋白耦联受体41结合引起血压降低，其中SCFAs与前者结合可引起肾素分泌增加，进一步导致RAS过度激活[13-14]。因此，肠道菌群不仅可以通过直接激活神经内分泌系统调节血压，还能够通过SCFAs与神经内分泌系统的作用影响血压。

2.2 肠道菌群通过糖脂代谢影响中青年血压 近年来中青年高血压患者伴发肥胖、糖脂代谢紊乱、高尿酸血症的比例逐渐增加。血糖、血脂异常和肥胖是公认的高血压发病的危险因素。糖脂代谢及肥胖可与肠道菌群结构相互影响。肠道菌群能够通过调节胆固醇的重分布、影响胆盐的肝肠循环等方式调节脂质代谢，影响体重[15]，而过量摄入高脂饮食会促进部分有害肠道菌群生长，这些有害物质可促进血管的收缩，导致血压升高。双歧杆菌和乳酸杆菌是肠道内的主要益生菌，能够促进肠道蠕动，抑制有害菌群生长，这两类益生菌可产生SCFAs、血管紧张素转换酶抑制肽及γ-氨基丁酸，有潜在的降压作用[16]。研究发现，人体血清血脂含量与肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌和肠球菌数量呈反比。肥胖者肠道菌群与正常人群相比，厚壁菌门增加，拟杆菌门减少，这与高血压患者的肠道菌群变化相似[17-18]，表明肥胖和过度摄入糖脂的人群可能通过影响肠道菌群的结构进一步促进了高血压的发生。

氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）是乳类、蛋类、肉类在肠道内经肠道菌群作用产生的代谢产物。有研究显示，TMAO可以促进动脉粥样硬化的发生、发展；血浆TMAO水平与小鼠动脉粥样硬化斑块负荷呈正相关[19-20]。一项动物研究显示，当小鼠增加摄入TMAO剂量，可监测到清道夫受体A表达增加，泡沫细胞产生，造成胆固醇在细胞内堆积，促进动脉粥样硬化的发生，增加高血压发病风险[19]。

2.3 肠道菌群通过炎症和免疫反应影响中青年血压 越来越多的证据支持炎症和免疫反应是肠道菌群调控高血压的重要途径。脂多糖可能参与高血压的发病机制[21]。脂多糖是大多数革兰阴性菌外膜的主要成分，有助于这类阴性菌结构的完整性。在血液中，脂多糖可通过激活免疫反应导致白介素1和白介素18等促炎细胞因子的释放影响血压[22]。一项来自动物粪便样本的宏基因组和代谢组学分析表明，脂多糖增加与宿主的高血压有关[23]，这可能与肠道代谢失调和肠道通透性增加有关。然而，脂多糖和血压之间的关系可能较复杂，因感染时循环中高水平的脂多糖与感染性休克和低血压相关[24]。目前需进一步研究确定脂多糖在高血压中的作用，并确定不同剂量脂多糖对血压水平的影响。Wilck等[25]发现高盐饮食可导致肠道菌群紊乱尤其是乳酸杆菌丰度降低，血液中辅助性T细胞（T helper cells，Th）17含量增加，促进其介导的炎性介质白介素17、肿瘤坏死因子过度表达，促进肾小管对钠离子的重吸收，从而引起盐敏感高血压。而Bartolomaeus等[26]在动物试验中发现补充丙酸盐可以使AngⅡ诱导的高血压大鼠血液中Th17含量减少，这种变化通过调节性T细胞拮抗Th17介导的炎症因子增多实现。

3 肠道菌群作为靶点防治中青年高血压的前景

肠道菌群及其代谢产物与高血压的发生、发展密切相关，因此可着眼于调节肠道菌群来控制血压，通过补充益生菌、高纤维饮食或中药制剂甚至通过粪菌移植恢复肠道菌群稳态。

3.1 通过饮食干预高血压 饮食干预是调节肠道菌群最直接的途径。Bartolomaeus等[26]发现丙酸盐具有慢性降压作用；地中海饮食能够增加拟杆菌门和双歧杆菌等益生菌的数量，改善高血压状态[27]，这说明增加高血压患者饮食中纤维膳食含量可能是一种可行的非药物治疗方法。一项临床研究证明，人体减少摄入钠盐总量可以使血清中SCFAs增加，血压下降[28]，表明低钠饮食可能会影响肠道菌群的代谢,进而影响血压。

3.2 通过益生菌或益生元干预高血压 补充益生菌或益生元可以直接影响肠道菌群的结构和代谢，参与血压调节。一项纳入多项临床研究的荟萃分析表明，补充益生菌可以使体内具有血管紧张素转换酶抑制活性的多肽增加，降低高血压患者的收缩压和舒张压[29]，表明高血压患者增加口服益生菌或其发酵产品（如酸奶）可能会得到一定获益。

3.3 通过中药干预高血压 中药可以通过调节肠道菌群调节血压。有研究发现黄连解毒汤可以改善自发性高血压大鼠的肠道菌群中乳酸杆菌等益生菌的丰度；镇肝熄风汤可以调节肠道菌群结构，增加粪便中SCFAs的含量[30-31]。部分中药和复方制剂对肠道菌群有积极的调控作用，但目前中药通过调节肠道菌群干预高血压仍局限于动物实验，缺乏临床试验的验证。不同中药可调节的肠道菌群可能也存在差异，仍需在肠道菌群与中药及复方之间的作用机制及相关靶点等方面加强研究。

4 展望

综上所述，肠道菌群对血压的调节是双向的，且不同的肠道菌群及其代谢产物对血压的影响各有差异。神经内分泌系统的异常激活、糖脂代谢、炎症和免疫反应在中青年高血压的发生、发展中起到了重要作用。深入研究肠道菌群及其代谢产物与高血压的相关性有望从微生物学的角度揭示高血压的发病机制，指导临床采取调节肠道菌群的相关策略，对高血压这类慢性疾病的防治具有重要的现实意义。相关研究发现饮食调节、补充益生菌及益生元、中药等可以将肠道菌群作为靶点阻断其影响高血压的通路，但目前部分结论仅从动物实验中获取，仍需大样本的随机对照临床试验来进行进一步探索，验证其在不同个体上的可重复性。