雷珠单抗联合复方血栓通胶囊和视网膜光凝治疗视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿

张虎，郝建章，齐峰，冯玮，王青

(保定市第一医院眼科，河北 保定 071000)

视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)是眼科较常见的视网膜血管疾病，患眼视力易受损甚至因并发症而致盲。多见于年龄较大的患者，但亦有年轻患者发病。多见于动脉硬化患者，常见于颞侧分支特别是颞上分支，鼻侧支少见。阻塞处动脉多位于静脉前，沿阻塞血管分布区视网膜呈火焰状出血，该支静脉较其他静脉明显扩张、迂曲，亦可见棉絮斑。随着疾病的进展，黄斑区持续缺血缺氧，会造成黄斑水肿，从而导致视力下降，久之可出现黄白色星芒状硬性渗出，或暗红色花瓣状的黄斑囊样水肿，患眼视物变形、视力明显下降。同时，视网膜也会因缺血缺氧而产生大面积的无灌注区，进而促使血管生长因子的含量增高，进一步造成视网膜新生血管形成，新生血管因自身结构因素，很容易破裂出血。当大量的出血进入玻璃体内形成玻璃体积血后，病情进一步进展，继而机化牵拉视网膜，最终造成牵引性视网膜脱离。部分患者新生血管持续性生成，堵塞房角，长入虹膜，最终进展为难治性新生血管性青光眼。而持续的高眼压不但会导致患者视神经萎缩、视力丧失，还会产生一系列的颅内压升高，增加患者的不适感。牵引性视网膜脱离和新生血管性青光眼均为严重致盲眼病。所以，在疾病早期改善视网膜缺血缺氧的状态，对于减轻黄斑水肿，提高患者视力，预防严重并发症的发生至关重要。视网膜光凝为临床治疗视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿的重要方法，已经出现多年，该治疗方法能改善视网膜缺血及缺氧状态，预防新生血管生成，对促进黄斑水肿的消退和视网膜出血的吸收有着重要作用。口服复方血栓通对于改善眼底微循环，改善视网膜缺血缺氧也有一定疗效。但部分患者对上述2种治疗效果欠佳。近年来有研究报道，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)治疗能迅速降低患者玻璃体腔VEGF的含量，从而降低黄斑水肿的高度，维持正常的视网膜结构形态，恢复视力，减少严重并发症的发生。雷珠单抗为目前疗效确定的抗VEGF药物之一，可以中和玻璃体腔内的VEGF-A，降低眼内VEGF含量，促进新生血管的消退，促进黄斑水肿的吸收，对改善患者视力有着重要作用[1]。采用玻璃体腔注射雷珠单抗联合口服复方血栓通胶囊和视网膜激光光凝治疗视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿，为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2020年8月至2021年8月在保定市第一医院眼科门诊经眼底照相、眼底荧光素血管造影和光学相干断层扫描检查，将符合缺血型视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿诊断标准的患者纳入研究对象进行回顾性分析。入选标准还包括：既往未经治疗，患者能保持随访时间不低于6个月，且排除其他原因导致的黄斑水肿以及存在严重全身系统疾病者。共计42例42眼，其中男性26人26眼，女性16例16眼。

1.2 方法

选取42例患者按照不同的治疗方案分为试验组和对照组，每组21例21眼。试验组口服复方血栓通胶囊持续3个月，同时连续3次玻璃体腔注射雷珠单抗，每次间隔28 天，第1次注射后第28天，行视网膜光凝治疗，治疗后随访6个月。对照组口服复方血栓通胶囊持续3个月，同时待出血逐渐吸收后行视网膜光凝治疗，治疗后随访6个月。观察2组治疗后1个月、2个月、3个月、6个月最佳矫正视力、视网膜情况及黄斑水肿高度的变化。

1.2.1 玻璃体腔注射雷珠单抗

所有操作均在保定市第一医院大手术室内严格按照无菌操作要求进行；术前3 d开始左氧氟沙星滴眼液滴术眼，每天6次；术前进行眼科裂隙灯显微镜检查，排除眼前节炎症的可能；所有的操作均由指定的主治医师进行；手术前30～60 min，对患者的术眼滴复方托吡卡胺3次，每次间隔5 min，充分散瞳。操作前应用眼科表面麻醉滴眼剂点术眼3次，进行眼表麻醉。络合碘消毒，上开睑器，结膜囊滴入聚维酮碘，持续30 s后应用生理盐水冲洗结膜囊。取出雷珠单抗，安装球内注射器，于球结膜颞下方距角膜缘3.5～4 mm处，向玻璃体腔内先斜45°后垂直进针，注射0.05 mL雷珠单抗，注射完成后无菌棉签压迫注射位置1 min止血，术毕，生理盐水冲洗术眼，涂妥布霉素地塞米松眼膏，无菌眼垫覆盖；术后30 min询问有无眼部胀痛、偏头痛等症状，有相关症状的患者复测眼压，眼压升高者给予布林左胺滴眼液点眼，甘露醇注射液静脉滴注，至眼压正常，必要时行前房穿刺放液，术后第2天晨起摘除遮盖的眼垫，术眼常规消毒，复测眼压，妥布霉素地塞米松滴眼液点术眼7 d，每天6次。

1.2.2 视网膜光凝治疗

视网膜光凝的实施采用科医人眼科激光治疗仪进行视网膜光凝，光凝采用532 nm氩绿激光；对无灌注区进行光凝，避免伤及中心凹，直达无灌注区边缘；光斑直径100～200 μm，曝光时间0.25 s，间隔时间0.4 s，激光能量100～200 mv，依据患者屈光间质的差别，以形成有效光斑为确定能量的依据，光斑之间间隔1个光斑间距。

1.2.3 结果评价

评价项目记录最佳矫正视力的变化，采用标准对数视力表评价最佳矫正视力；利用蔡司光学相干断层扫描记录患者黄斑区水肿高度的变化。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 最佳矫正视力

试验组最佳矫正视力随时间而上升，观察至6个月时达到高峰；对照组亦随时间而上升，但是上升幅度较小。整个研究期间，试验组较治疗初始平均升高0.39 logMAR，而对照组平均升高0.12 logMAR，试验组升高幅度高于对照组，见表1。

表1 不同组最佳矫正视力随时间变化分析 logMAR

2.2 黄斑区中心凹厚度

试验组患者黄斑区中心凹厚度水平随时间下降，开始至3个月期间下降明显，观察至3个月～6个月，呈现缓慢下降；对照组亦随时间而降低，但是下降幅度较小；整个研究期间，试验组由治疗前的676.21 μm降到260.71 μm，下降了415.51 μm(61.45%)；而对照组平均下降120.51 μm(27.40%)。可以看出，试验组患者黄斑区中心凹厚度治疗前后下降水平高于对照组。见表2。

表2 不同组黄斑区中心凹厚度随时间变化分析 μm

2.3 术后并发症

试验组3例患者于术后第2天出现注射位置球结膜下积血，未进行特殊处理，球结膜下出血均1周内完全吸收。观察6个月其余患者未出现眼内压升高、白内障形成或加重、葡萄膜炎或眼内炎等并发症。对照组无并发症发生。2组并发症发生率差别无统计学意义，见表3。

表3 不同组术后并发症发生率比较

3 讨论

视网膜分支静脉阻塞是目前临床上比较常见的视网膜血管疾病，黄斑水肿是因视网膜静脉阻塞后血-视网膜屏障破坏而并发的黄斑区视网膜增厚，黄斑区视网膜层间积液，是临床上导致视网膜静脉阻塞患者视力下降的最常见原因之一[2-3]。黄斑水肿的发病机制可能与视网膜缺血缺氧、玻璃体腔内VEGF含量升高、炎症因子增多导致血管通透性增加相关[4]。在视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿的发生中，视网膜肿胀、充血会加速视网膜水肿、出血和无灌注区形成，引起视网膜病变部位大量释放VEGF，导致血管通透性增强，血-视网膜屏障损伤，最终引起黄斑水肿[5]。

抗VEGF药物是近年来研发的新型VEGF靶向治疗药物，目前已越来越多地应用到因眼内VEGF含量升高而导致的一系列眼底病变的临床治疗中，并取得了很好的治疗效果。它主要通过拮抗作用，降低眼内VEGF含量，改善血-视网膜屏障，从而促进视网膜新生血管消退，降低黄斑水肿高度，促进视网膜内渗液吸收。目前用于治疗黄斑水肿的抗VEGF药物有雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普、贝伐单抗等众多品牌。其中雷珠单抗已获美国食品监督管理局批准，通过了三期临床试验，中国应用该药物也有很长时间，目前已被证明雷珠单抗是比较安全且有疗效的抗VEGF药物，雷珠单抗属于第二代重组单克隆抗体，与VEGF-A具有较强亲和力，VEGF有促进新生血管生成的作用，雷珠单抗与VEGF-A结合，可有效地阻止VEGF-A与其他受体结合，且雷珠单抗的视网膜穿透性较好，所以，用于黄斑水肿治疗起效快速，降低黄斑水肿的效果显著。相关研究表明，将雷珠单抗进行玻璃体腔内注射治疗黄斑水肿具有较高的安全性，且该治疗方案已被多个地区或国家获批[6]。本研究通过对比2组患者治疗后最佳矫正视力和治疗前后黄斑部中心凹1 mm内视网膜厚度2个重要指标的变化可以得出此结论。

视网膜光凝可以有效降低局部视网膜耗氧量，减轻视网膜缺血缺氧状态；同时光凝有利于促进血-视网膜屏障的修复，可以起到降低黄斑水肿高度的作用[7]。但对于大多数视网膜分支静脉阻塞合并黄斑水肿的患者，单纯进行视网膜光凝治疗疗效有限。黄斑部中心凹1 mm内视网膜厚度并未能降低到正常范围。

复方血栓通胶囊主要成分为三七、黄芪、丹参、玄参，具有活血化瘀、益气养阴的功效。常用于治疗血瘀兼气阴两虚的视网膜静脉阻塞。复方血栓通胶囊治疗视网膜分支静脉阻塞伴黄斑水肿，能促进患者视力提高，促使黄斑水肿消退，在临床上运用，既安全有效，又经济实惠[8]。

本研究联合玻璃体腔注射雷珠单抗、复方血栓通胶囊和视网膜光凝治疗缺血型视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿，最佳矫正视力和黄斑区中心凹水肿降低程度优于对照组，且视力提高和黄斑水肿高度降低均较对照组起效早。试验组联合应用多种治疗方法，效果更好，患者视力获益更佳，并发症与对照组比较差异无统计学意义，是一种有效的治疗方案。