基于FDA不良事件数据库阿司匹林相关痛风和高尿酸血症不良事件分析

孙海燕

(烟台毓璜顶医院，山东 烟台 264000)

痛风和高尿酸血症是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病和糖尿病的独立危险因素，也是早死的独立预测因素[1]。阿司匹林对尿酸排泄具有矛盾的双重作用[2-3]，与阿司匹林剂量有直接关系，当日剂量低于2～3 g·d-1[4-6]时，减少尿酸排泄，但更高剂量促进尿酸排泄。用于预防心血管事件的小剂量阿司匹林会增加痛风患者的血尿酸水平和痛风发作率[6]。但也有临床试验表明小剂量阿司匹林对血尿酸没有影响[7-8]，因此需要进一步的验证。

自发呈报是目前世界上最主要的药品不良反应监测方法，而采用适当的信号挖掘技术对不良反应自发呈报系统数据库进行风险信号挖掘，可以有效地评价药物上市后临床应用的安全性。本研究基于美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)数据库对阿司匹林相关的痛风和高尿酸血症的不良反应信号进行挖掘和研究，从药品不良事件的角度研究阿司匹林对痛风和高尿酸血症的影响，以期为阿司匹林临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究数据来源于美国FDA公众健康项目(Open-FDA)数据库OpenVigil 2.1-MedDRA-v24(data 2004Q1-2021Q3)。 OpenVigil 是FAERS提供的在线数据分析工具，通过 OpenFDA API 可提取 FAERS 数据，用于访问 FDA 药物事件数据库，并具有额外的 OpenFDA 药物映射和重复检测功能。OpenVigil 可以实现以单个/多个目标药品搜索得出所有药品不良反应的不相称测定分析结果，也可单独分析某一特定药品不良反应的不相称测定分析结果。

1.2 数据提取 本研究限定的不良事件(adverse events，AE)上报时间为2004年1月1日—2021年9月30日。限定目标药物通用名(Generic name)为“acetylsalicylic acid”或“aspirin”。不良事件报告限定为上述药品分别与痛风相关的“gouty arthritis”或“gout”或“gouty tophus”；高尿酸血症相关的“hyperuricaemia”或“hyperuricosuria”。用首选语对 AE 报告进行限定。

1.4 风险信号检测标准 风险信号检测标准设置为：①报告数≥3；②ROR 的95%CI下限>1。

2 结果

2.1 风险信号分析 通过检索和筛选，2004年1月1日—2021年9月30日期间在Open-FDA数据库中的阿司匹林AE中痛风的报告数总计625人合计865人次，高尿酸血症的报告数总计90人合计141人次，其中阿司匹林AE中高尿酸血症合并痛风为7例，对以阿司匹林为首要怀疑/次要怀疑药品/合并药品或相互作用的痛风和高尿酸血症报告的事件进行信号分析，其ROR 的95%CI下限均>1，均为AE阳性信号。

AE报告中男性多于女性，但女性信号强度高于男性；主要发生年龄在45岁以上，但18～44岁年龄组信号强度更高，高尿酸血症AE报告中45～64和65～74年龄组非AE阳性信号，具体见表1～2。

表1 痛风信号分析结果

表2 高尿酸血症信号分析结果

2.2 AE中阿司匹林用量 痛风和高尿酸血症报告中已知用量均为小于100 mg·d-1用量为主，无大于2 g·d-1的报告，具体见表3。

表3 AE与阿司匹林日剂量

3 讨论

阿司匹林引起痛风和高尿酸血症均为AE阳性信号，但不是强阳性信号[11]，且阿司匹林诱发痛风信号强度高于高尿酸血症。阿司匹林药品说明书提及低剂量的阿司匹林减少尿酸排泄，可诱发痛风，但未提及高尿酸血症，因此高尿酸血症为新的风险信号。

高尿酸血症是痛风发作的重要基础，痛风患者在其发病过程中在某一阶段有高尿酸血症表现，但部分患者急性发作时血尿酸不高。综合AE的报告例数，研究发现阿司匹林的相关痛风AE报告要远远大于高尿酸血症，同时有高尿酸血症和痛风的AE为7例，说明阿司匹林相关的高尿酸血症与痛风发作可能为2个独立的AE，二者无相关性。

研究发现阿司匹林相关的痛风和高尿酸血症AE中，男性数量远远大于女性，但信号强度女性高于男性，说明阿司匹林相关痛风和高尿酸血症不良信号女性相关性更高，这不排除男性较女性痛风发病率[12]和高尿酸血症发病率更高有关。

研究中发现，在阿司匹林相关的痛风和高尿酸血症AE中，报告的患者主要年龄群为≥45岁的患者，18～44岁患者数量较少，这可能与该年龄组应用阿司匹林人群数量较少有关，但信号强度最高，因此该年龄组患者服用阿司匹林发生痛风和高尿酸血症不良事件相关性更高。

在研究中纳入的阿司匹林相关的625例痛风和90例高尿酸血症报告中日剂量均小于2 000 mg，已知的用药剂量主要为≤100 mg·d-1，这与阿司匹林用于心脑血管疾病的治疗和预防剂量主要为75～150 mg·d-1有关，阿司匹林肠溶片规格多为75、81、100 mg/片，均符合小剂量阿司匹林的标准，未见大剂量阿司匹林相关的痛风和高尿酸血症AE，进一步验证了小剂量阿司匹林可能诱发痛风和高尿酸血症。

本研究利用OpenVigil 2.1数据库为自发呈报系统，覆盖人群广，数据库容量大，但存在一定的局限性：①所用方法为比例失衡法，可能出现假阳性，不良反应信号仅代表可能的相关性；②该数据库提供信息有限，未提及相关不良事件中合并用药的情况，以及患者原发病情况，无法进行关联性评价。上述局限性可能造成研究结果存在偏差。

4 结论

基于信号挖掘方法对阿司匹林相关痛风和高尿酸血症的AE信号进行全面分析，发现小剂量阿司匹林是诱发痛风和高尿酸血症风险信号，建议对服用小剂量阿司匹林的痛风患者进行血尿酸监测，同时使用和调整降尿酸治疗的剂量。阿司匹林诱发痛风信号强度高于高尿酸血症，二者可能为2个独立的AE，无相关性。阿司匹林相关痛风和高尿酸血症女性信号强度高于男性，18～44岁年龄组人群信号强度高于其他年龄组，因此女性和18～44岁服用小剂量阿司匹林应低嘌呤饮食，注意监测血尿酸和痛风发作。