伴EWSR1-CREB1基因易位的原发性肺黏液样肉瘤1例

姚家美，朱 娜，葛晓雯，高 峰，栾丽娟，卢韶华，侯英勇

患者男性，31岁，发热1天，胸部CT示右肺结节。胸部增强CT+重建示：右肺下叶基底段支气管旁占位，伴局部支气管狭窄，远端炎症，恶性肿瘤待排(图1)。PET-CT检查示：FDG代谢增高。遂行右肺下叶切除术。

图1 胸部CT示右肺下叶基底段支气管旁占位

病理检查眼观：右肺下叶切除标本，大小15 cm×10 cm×4 cm，支气管切缘最大径3 cm。距支气管切缘3 cm，距胸膜1 cm、紧邻支气管见一肿块，肿块大小2 cm×2 cm×2 cm，似有包膜，切面灰白色、质软，境界清(图2)。镜检：低倍镜下见肿瘤位于支气管壁外，呈结节状生长，境界清楚，局灶区可见纤维性假包膜(图3)。高倍镜下肿瘤细胞呈梭形、星芒状或多边形，细胞轻度异型，染色质细腻，呈空泡状，可见小核仁，胞质嗜酸性，胞界不清，部分细胞质内见空泡形成。核分裂象1～2个/10 HPF。肿瘤细胞呈条索状、网状或无序排列，未见出血及坏死，间质显著黏液样变，肿瘤周围可见淋巴细胞、浆细胞浸润。支气管旁淋巴结可见肿瘤侵犯(图4)。免疫表型：肿瘤细胞α-SMA(图5)、Calponin、EMA均呈局灶阳性，CKpan、desmin、S-100、CD34、STAT6、ALK(克隆号5A4)均呈阴性，Ki-67增殖指数约5%。FISH检测：EWSR/CREB1探针检测显示：计数100个肿瘤细胞，可见60个肿瘤细胞存在该基因融合(图6)。

②③④⑤⑥图2 肿块紧邻支气管,似有包膜,切面灰白色、质软,境界清 图3 低倍镜下肿瘤位于支气壁外,呈结节状生长 图4 支气管旁淋巴结可见肿瘤侵犯 图5 α-SMA呈局灶阳性,EnVision法 图6 EWSR/CREB1基因融合(箭头),FISH法

病理诊断：伴EWSR1-CREB1基因易位的原发性肺黏液样肉瘤(primary pulmonary myxoid sarcoma, PPMS)。术后随访15个月，患者无瘤生存。

讨论伴EWSR1-CREB1基因易位的PPMS是一种罕见的低度恶性肉瘤，有独特的组织学和分子遗传学特征，组织学起源未明，有学者认为其来自于原始的间充质细胞，伴纤维母/肌纤维母细胞分化[1]。该肿瘤由Nicholson等[2]于1999年首次报道，Thway等[3]在2011年将其正式命名。国内外文献报道总例数约30余例，年龄21～80岁(中位年龄43岁)，女性略多见[3-6]。临床无特异性表现，可出现发热、咳嗽、咯血、体重减轻等，部分患者有吸烟史。影像学表现为肺占位，可伴支气管堵塞。组织学显示肿块大多与支气管关系密切，境界清楚。镜下肿瘤主要位于支气管内并浸润至周围肺实质，呈结节状或分叶状生长，肿瘤周围可纤维化或伴纤维性假包膜，排列成网状或条索状。肿瘤细胞卵圆形、梭形、星芒状或多边形，常轻度异型，核分裂象一般﹤5个/10 HPF，可出现局灶坏死。间质富含黏液样基质，多伴有轻度或局灶性慢性炎症细胞背景，主要是淋巴细胞和浆细胞。本例肿瘤位于支气管壁外，侵犯肺实质并侵犯支气管旁淋巴结，有发生远处转移风险。免疫表型：vimentin弥漫阳性，EMA局灶弱阳性，CK7、CK20、CK5/6、p63、S-100、desmin、MSA、CD31、CD34、TTF-1、α-SMA均阴性。本例SMA呈局灶阳性，提示肿瘤细胞可能伴纤维母/肌纤维母细胞分化。

伴EWSR1-CREB1基因易位的PPMS需与其他富含黏液样基质背景的肿瘤及伴EWSR1基因易位的肿瘤鉴别。(1)骨外黏液样软骨肉瘤：罕见发生于上呼吸道、纵隔、胸膜等部位，好发于肢体近端和肢带深部软组织。镜下呈分叶状结构，富含黏液样基质。肿瘤细胞形似软骨母细胞，呈圆形或卵圆形，胞质嗜酸性或有空泡。免疫组化标记vimentin、S-100阳性，最常见EWSR1-NR4A3及NR4A3-TAF15基因易位。虽然本例肿瘤细胞胞质可见空泡形成，形似软骨母细胞或脂肪母细胞，但S-100呈阴性，且分子遗传学方面两者不同，可作为鉴别诊断。(2)肌上皮肿瘤：发生于肺的肌上皮肿瘤非常罕见，分为良性的肌上皮瘤和恶性肌上皮癌，两者组织学相似；可表现为网状、小梁状生长方式，富含黏液样基质，肿瘤细胞呈上皮样、梭形、浆细胞样或透明细胞形态。肌上皮癌异型及多形性明显，易见坏死及核分裂象，呈浸润性生长。免疫组化标记角蛋白及肌上皮标志物阳性(p63、S-100、α-SMA、Calponin等)，EMA常阳性。Suurmeijer等[7]研究表明唾液腺及皮肤的肌上皮肿瘤常显示PLAG1和HMGA2基因重排。伴EWSR1-CREB1基因易位的PPMS角蛋白、p63和S-100均阴性，特征性分子遗传学改变为EWSR1-CREB1基因易位。(3)血管瘤样纤维组织细胞瘤(angiomatoid fibrous histiocytoma, ATH)：是一种低度恶性肿瘤，通常发生于青少年和年轻人的四肢，形态学可见特征性三联征：假血管瘤样腔隙、淋巴浆细胞套、纤维假包膜。有EWSR1-CREB1、EWSR1-ATF1和FUS-ATF1基因重排。Yoshida等[8]报道一组病例显示发生于肺的AFH常为黏液变型，但desmin均阳性。Thway等[9]研究显示50%的AFH中desmin强阳性。伴EWSR1-CREB1基因易位的PPMS中desmin均阴性，可用于鉴别。

伴EWSR1-CREB1基因易位的PPMS是一种罕见的由基因改变命名的肿瘤，检测其特征性的分子遗传学改变有助于诊断。大多数病例临床呈惰性生物学行为，预后良好。少数EWSR1基因野生型和(或)INI1表达缺失病例常发生转移，临床预后差[4,10]。本例患者出现支气管旁淋巴结侵犯，需进行长期随访进一步分析。