生物类似物益赛普治疗晚期强直性脊柱炎患者报告结局分析—一项基于倾向性评分匹配的分析研究

田君梅, 陈锦云, 徐 婷, 姚 瑶, 吴 敏

(苏州大学附属第三医院 风湿免疫科, 江苏 常州, 213000)

强直性脊柱炎(AS)是一种主要累及中轴关节的慢性自身炎症性疾病，最常见症状为炎性腰背痛，也会出现周围关节受累和关节外表现。延迟诊断及未及时规范治疗可导致骶髂关节和椎体的骨质侵蚀破坏、融合，晚期可出现脊柱关节完全强直畸形和功能障碍，病情难以逆转，严重影响患者生活质量。AS治疗能够减轻症状，维持脊柱正常功能，减少并发症，但尚无有效根治手段[1]。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂是目前临床上应用较广泛的生物制剂治疗药物，国内则以生物类似物为主，能有效改善AS患者的疼痛、僵硬、功能残疾和生活质量[2-5]。由于多数临床研究均将晚期AS患者排除在外，关于生物制剂在晚期AS患者中的疗效研究有限，仅有少量研究报道脊柱强直的AS患者能从生物制剂治疗中获益[4, 6], 且缺乏生物类似物的相关研究。本研究分析随访4周、12周时的AS患者的报告结局量表(PROs), 为进一步了解生物类似物益赛普对晚期AS患者生活质量、社会功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月—2020年6月苏州大学附属第三医院风湿免疫科确诊的晚期145例AS患者的临床资料，治疗期间每月随访数据及PROs问卷调查表。倾向性评分匹配(PSM)分析前，根据患者用药情况将其分为生物类似物益赛普治疗组(Bg组,n=43)、非生物制剂治疗组(nBg组,n=102)。本研究经伦理委员会审批同意(伦理审批号: 2020科第110号)。纳入标准: 患者年龄≥18岁，符合1984年纽约修订的AS标准[7]。X线评估为Ⅳ～Ⅴ期的AS患者判定为晚期和重度脊柱强直[8]。Ⅰ期: 双侧2级以上骶髂关节炎; Ⅱ期: 至多1个脊柱节段受累(3个或更少的椎骨受累或<15%的脊椎受累); Ⅲ期: 2个脊柱节段受累(4～12块椎骨受累或15%～<50%脊椎受累); Ⅳ期: 超过2个脊柱节段受累(13～19块椎骨受累或50%～80%脊椎受累); Ⅴ期: 脊柱广泛融合(20块或更多椎骨受累或超过80%脊柱受累)。排除标准: ① 使用其他生物制剂或生物制剂类似物者; ② 联合使用激素治疗者; ③ 既往生物制剂或生物制剂类似物治疗停药未超过3个月者; ④ 合并严重感染、其他自身免疫性疾病、严重心脑血管疾病、肝肺肾功能障碍、恶性肿瘤及血液系统疾病者; ⑤ 资料不完整者。

1.2 治疗方法

Bg组采用益赛普联合NSAIDs药物治疗方案, nBg组治疗方案为1种和/或2种DMARDs联合NSAIDs药物。纳入患者治疗方案均由风湿科医师制订并根据病情变化进行调整，若病情变化更换用药方案则终止随访记录。收集纳入研究患者的临床资料，包括性别、年龄、体质量指数(BMI)、家族史、吸烟史、人体白细胞抗原B27(HLA-B27)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、疼痛、Bath强直性脊柱炎病情活动指数(BASDAI)、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI), 采用视觉模拟评分法(VAS, 0～100 mm)评估患者疼痛情况。

1.3 观察指标

采用PROs调查表记录患者开始接受治疗和随访的资料。采用强直性脊柱炎生活质量调查问卷(ASQoL)、健康状况问卷-残疾指数(HAQ-DI)、慢性病治疗功能评估-疲劳量表(FACIT-F)、欧洲五维健康量表(EQ-5D)、工作效率和活动障碍调查问卷(WPAI-GH)分别评估患者的生活质量、残疾状况、疲劳程度、健康程度、工作效率和活动障碍情况，其中WPAI-GH包含总工作生产力损失(Over all work impairment)、日常活动效率损失(activity impairment)、因病缺勤工作生产力损失(absenteeism)、健康相关工作生产力损失(impairment while working)。将PROs的最小临床重要差异(MCID)[9]定义如下: 治疗前后ASQoL评分差值(0～18分，评分越高表示患者健康状况越差)≥1.8分[10]; 治疗前后HAQ-DI评分(0～3分，评分越高表示功能障碍越大)差值≥0.22分[9]; 治疗前后FACIT-F评分差值(0～52分，评分越高表示疲劳程度越小)≥4.0分[11]。EQ-5D是由问卷和效用值换算表2个部分组成，问卷可分为 EQ-5D健康描述系统和 EQ-VAS 2个部分，本研究仅使用视觉模拟尺度评估(EQ-VAS)评分部分，是患者对当日自身健康状况的主观评分，评分越高，健康状况越好[9]。WPAI-GH评分百分比越高表明工作能力障碍越明显[12]。BASDAI≥4提示高疾病活动状态, BASDAI≤2.6为疾病缓解[13]。

1.4 统计学方法

所有数据采用SPSS 23.0软件进行统计分析。连续变量资料采用均数±标准差或中位数和四分位数间距[M(P25,P75)]表示，采用Mann-WhitneyU检验进行分析。分类变量采取率表示，并用Fisher精确检验进行分析。采用Wilcoxon秩和检验计算与基线变化差值的P值,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般资料和基线特征

206例患者中排除使用非益赛普生物制剂、不规范用药和数据不完整的患者，最后145例晚期AS患者纳入本研究，其中43例(29.7%)患者使用益赛普治疗, 102例(70.3%)患者使用非生物制剂治疗。为减少潜在混杂因素对选择引起的偏倚，以基线时年龄、性别、年龄、BMI、家族史、吸烟史、HLA-B27、病程为协变量，采用Logistic回归方法进行倾向评分计算，采用邻近匹配方法，以0.05的容差进行1∶1 PSM分析。PSM后，对比分析37对患者使用益赛普和非生物制剂治疗后的PROs。PSM前后2组患者基线临床特征比较见表1。

表1 PSM匹配前后患者基线临床特征比较[n(%)][M(P25, P75)]

BASDAI: Bath强直性脊柱炎疾病活动指数; BASFI: Bath强直性脊柱炎功能指数; ASQoL: 强直性脊柱炎生活质量问卷;

HAQ-DI: 健康状况问卷-残疾指数; FACIT-F: 慢性病治疗功能评估-疲劳量表; ; EQ-VAS: 视觉模拟尺度评估。

2.2 2组治疗后PROs变化情况分析

治疗第4和12周时Bg组BASDAI评分改善程度(与基线差值)优于nBg组，差异有统计学意义(P<0.05 或P<0.01)。治疗第12周时Bg组的ASQoL评分与基线时相比改善程度优于nBg组，差异有统计学意义(P<0.05)。第4周和12周时Bg组中HAQ-DI、FACIT-F和WPAI-GH中的总工作生产力损失评分改善程度优于nBg组，差异有统计学意义(P<0.05)。第12周时, WPAI-GH中日常活动效率损失改善程度优于nBg组。但2组BASFI评分、WPAI-GH中因病缺勤总工作生产力损失、健康相关工作生产力损失评分改善程度(与基线差值)比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表2。

表2 4周和12周时PROs与基线时的变化[M(P25, P75)]

治疗12周时, Bg组HAQ-DI、ASQoL评分改善≥MCID的患者占比为91.89%、97.30%, 高于nBg组的59.46%、67.57%, 差异有统计学意义(P<0.001或P<0.05)。此外，治疗4周和12周时, Bg组FACIT-F评分改善≥MCID的患者占比为75.68%、91.89%, 高于nBg组的43.24%、51.35%, 差异有统计学意义(P<0.001), 见图1。

A: 治疗第4周和第12周时2组HAQ-DI评分改善≥MCID的患者占比; B: 治疗第4周和第12周时2组ASQoL评分改善≥MCID的患者占比; C: 治疗第4周和第12周时2组FACIT-F评分改善≥MCID的患者占比。图1 PRO较基线时改善达MCID的患者占比柱状图

2.3 高疾病活动状态患者治疗后PROs变化情况分析

基线时, Bg组处于高疾病活动状态(BASDAI评分≥4分)33例, nBg组32例。治疗第12周时, Bg组处于低疾病活动状态(BASDAI评分< 4分)患者占比高于nBg组，差异有统计学意义(P=0.002), 见表3。治疗第4周和第12周时, Bg组HAQ-DI评分改善≥MCID患者的占比高于nBg组，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗第12周时, Bg组FACIT-F改善≥MCID患者的占比高于nBg组，差异有统计学意义(P<0.01)。

表3 基线时处于高疾病活动状态患者治疗第4周和12周时PROs变化情况[n(%)]

第12周时, Bg组ASQoL评分变化值为-4.0(-6.0, -4.0), WPAI-GH相关日常活动效率损失评分变化值为-30%(-30%, -20%), 均高于nBg组的变化值[-3.0(-4.75, -0.25)、-17.5%(-27%, -10%),P<0.001], 但2组EQ-VAS评分变化值比较，差异无统计学意义(P=0.564), 见表4。

表4 基线时处于高疾病活动状态患者治疗4周和12周时PROs变化[M(P25, P75)]

3 讨 论

晚期AS患者出现脊柱和/或髋关节强直对患者生活、工作的影响较早期AS患者更加明显。然而，关于生物制剂对治疗晚期AS患者疗效的研究较少，且缺乏生物类似物疗效的研究报道。本项回顾性研究中，纳入的晚期AS患者均以影像学分类标准进行判断，经PSM后，对比分析37对患者使用了益赛普和非生物制剂治疗后的PROs, 以评估益赛普对晚期AS患者的疗效。结果显示，治疗12周，与nBg组相比, Bg组在BASDAI、HAQ-DI、FACIT-F和部分WPAI-GH等评分的改善更加明显。这些结果表明生物类似物益赛普在改善晚期AS患者的疾病活动、健康相关生活质量、疲劳、日常活动障碍方面有积极作用。

目前关于生物制剂治疗晚期AS患者的随机对照试验(RCT)研究有限。2项使用TNF-α拮抗剂治疗晚期AS患者的观察性研究中，接受阿达木单抗治疗的晚期活动性AS患者在治疗12周时, Ⅳ～Ⅴ级脊柱受累的AS患者的ASAS20、ASAS40和BASDAI 50评分改善程度与Ⅰ～Ⅲ级脊柱受累的AS患者改善程度相似，其疗效和安全性可维持2年[14-15]。在一项为期12周的多中心随机双盲安慰剂对照研究中, 82例接受依那西普治疗的晚期AS患者的总体背痛、CRP、BASDAI、BASFI、强直性脊柱炎衡量指数(BASMI)与安慰剂组患者相比获得明显改善。同时，患者脊柱活动度和肺功能的改善与安慰剂组比较差异有统计学意义(P<0.05)[16]。本研究中，晚期AS患者使用生物类似物益赛普治疗，同样观察到相似结果，且多维度PROs分析发现，处于高疾病活动状态的晚期AS患者使用益赛普治疗12周，患者健康相关的生活质量和工作效率的评分较使用非生物制剂治疗患者改善显著，进一步说明晚期AS患者使用生物制剂类似物益赛普也可获益。

AS常常隐匿起病，因高发于青壮年且早期症状轻微易出现延迟诊断，导致许多患者初诊时即为晚期AS。虽然晚期AS患者可能会随着时间的推移而达到较低疾病活动状态，但仍有晚期AS患者出现较高疾病活动，影响生活及工作[15]。本研究2组AS患者基线BASDAI评分中位数分别为8.2分和7.2分，根据BASDAI评分≥4分评为高疾病活动状态，较多患者是在高疾病活动状态时选择使用益赛普治疗的。当疾病逐渐进展，患者会出现脊柱强直、髋关节受损导致关节畸形，大约30%的患者出现严重功能受损[17-18]。TNF-α拮抗剂已经被证明可以有效减缓骨赘增加，改善脊柱功能和心理状态，减少医疗资源消耗[3, 19]。此外，一项荟萃性分析[20]显示, TNF-α拮抗剂可有效改善中轴型SpA患者的脊柱MRI炎症表现。但这些研究报道多未纳入晚期AS患者。本研究表明，使用益赛普的患者WPAI-GH中总工作生产力损失和健康原因导致日常活动效率损失评分有更大程度改善，但BASFI、WPAI-GH(因病缺勤工作生产力损失、健康相关工作生产力损失)评分的改善程度与使用非生物制剂治疗方案的患者比较无显著差异，说明应在疾病早期积极干预，以延缓脊柱关节不可逆的结构破坏，否则脊柱及髋关节永久性强直会出现不可逆转的功能丧失，导致AS患者工作生产率降低并过早退休，从而导致心理障碍及社会功能下降[21]。

本研究存在一定的局限性。首先，这是一项回顾性对照研究，尽管应用倾向性匹配方法减少患者选择的偏移，但仍然存在未观察到的混杂因素。其次，研究观察时间仅为12周，观察时间相对较短，考虑到脊柱强直呈隐匿性进展，在观察的12周内可能不足以全面评估生物类似物对晚期AS患者长期生活质量和脊柱功能的改善作用。因此，关于生物类似物对晚期AS患者脊柱功能的改善及影像学进展的作用可能需要更长时间的连续治疗观察。最后，研究仅为单中心小样本资料。晚期AS患者在使用生物类似物益赛普治疗12周时，患者多数PROs改善程度优于非生物制剂治疗组，提示晚期AS患者仍可从使用生物类似物益赛普中获益，但关于晚期AS患者治疗及管理的研究仍需根据疾病活动情况分层、多中心、前瞻性、大样本的研究进一步探索。