系统性红斑狼疮合并心脏损害的相关危险因素分析

陈 群, 严远飞, 陈 数, 陈 洁, 常 新, 武 剑

(苏州大学附属第一医院 风湿免疫科, 江苏 苏州, 215000)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是免疫系统功能障碍和产生各种核成分相关的自身抗体[1], 自身抗体通过引发免疫复合物的形成和沉积导致单核细胞活化，增加免疫细胞的黏附，并在血管系统中形成促炎环境，造成血管壁纤维化及内膜增厚[2], 另外还可以通过与细胞表面受体和蛋白的直接结合，与凋亡细胞结合以及与交叉反应的细胞外分子结合等方式潜在影响血管功能，进而损害全身各器官组织[3]。研究[4]发现, SLE患者因心血管系统损伤在早期阶段无明显临床症状而难以识别，不能进行有效治疗，因此心脏损伤为SLE患者晚期病死率高的主要原因。最近一项荟萃分析[5]指出，在8年的中位随访期内，与普通人群相比, SLE患者心血管事件(CVE)发生风险增加了2～10倍。无症状心肌受累是SLE患者死亡的主要原因之一，在早期阶段因无明显临床症状而难以识别，应予以更积极的监测并加以预防。心脏超声与血清学标志物结合有助于评估病情严重程度。本研究分析了SLE心脏损害的风险，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2021年6月在苏州大学附属第一医院风湿免疫科住院的169例系统性红斑狼疮患者为研究对象，所有患者住院期间均给予皮质类固醇激素(美卓乐或泼尼松)，同时给予免疫抑制剂治疗。收集患者个人基本信息，包括年龄、性别、身高、体质量，计算体质量指数(BMI), 记录病程。评估SLE相关合并症如光过敏、雷诺现象、狼疮肾炎及血栓形成情况，采用系统性红斑狼疮疾病活动性指数(SLEDAI)评估疾病活动性。常规实验室检查包括红细胞沉降率(ESR)、血细胞计数、肝肾功能、血脂谱、24 h尿蛋白定量等。检测自身抗体，如抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗心磷脂抗体等，以及补体C3、C4水平。入选标准: 纳入患者均符合2019年欧洲抗风湿联盟(EULAR)联合美国风湿病学会年会(ACR)修订的SLE分类标准[6]。SLE心脏损害诊断标准如下。① 心肌损害: 超声心动图(UCG)发现患者心房或心室扩大、心肌肥厚、室壁运动异常或收缩舒张功能障碍; ② 心包积液: UCG提示患者有心包积液; ③瓣膜病: UCG发现患者瓣膜结构伴或不伴功能改变; ④ 肺动脉高压 (PH): UCG测量患者收缩期肺动脉压力≥30 mmHg, 轻度30～50 mmHg, 中度>50～70 mmHg, 重度>70 mmHg; ⑤ 其他: 除上述心脏损害外，UCG发现患者其他明确的心脏结构异常，如心房或心室腔内血栓等[7]。排除标准: 先天性心脏病及合并原发性高血压、糖尿病、冠心病、原发性心肌损害、甲状腺功能亢进症等患者[8]。

1.2 方法

根据超声心动图检查评估的心脏损害情况将患者分为心脏损害组(n=78)和非心脏损害组(n=91)。观察SLE患者心脏损害情况，并采用二元Logistic回归分析探讨 SLE患者心脏损伤的危险因素。观察2组患者的临床及实验室指标水平，包括体质量指数(BMI)、SLEDAI、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、双链脱氧核糖核酸(dsDNA), 抗心磷脂抗体免疫球蛋白M(ACA-IgM)、抗心磷脂抗体免疫球蛋白G(ACA-IgG)、β2糖蛋白1抗体免疫球蛋白G(β2-GP1-IgG)、β2糖蛋白1抗体免疫球蛋白M(β2-GP1-IgM)、蛋白酶-3(PR-3)、髓过氧化物酶(MPO)等。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22统计学软件对数据进行处理，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示; 非正态分布的采用[M(P25,P75)]表示。符合正态分布且方差齐的计量资料采用样本t检验，方差不齐者采用2个独立样本秩和检验(Mann-WhitneyU检验)。临床资料与心脏超声各项指标之间的相关性分析采用Pearson相关系数进行相关性检验。当变量在单变量分析中达到显着性水平P<0.05或被认为具有临床相关性时，采用单因素、多因素线性分析方法及二项Logistic分析方法，回归分析结果均以优势比(OR)和95%可信区间(95%CI)表示。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 SLE患者心脏损害情况

心脏损害表现为二维UCG异常，共发现78例无症状心脏损害患者，主要异常表现包括心包积液46例(58.97%), 左心房增大21例(26.92%), 二尖瓣反流17例(21.79%)和肺动脉高压16例(20.51%)。患者可同时出现多种UCG异常表现，且UCG异常的同时可合并出现心电图(ECG)异常表现，其中以T波异常患者最多，共15例(19.23%)。

2.2 SLE患者心脏损害与非心脏损害比较

心脏损害组的SLEDAI评分、24 h尿蛋白、甘油三酯、肌酐、尿酸等指标水平较非心脏损害组高，红细胞计数及补体C3水平较非心脏损害组低，差异均有统计学意义(P<0.05)。非心脏损害组和心脏损害组的临床资料及实验室指标水平比较结果见表1和表2。

表1 SLE心脏损害组与非心脏损害组临床及实验室指标水平比较

表2 SLE心脏损害组与非心脏损害组合并症及抗体比较

2.3 危险因素分析

将单因素分析P<0.05的指标包括SLEDAI评分、尿蛋白、红细胞、血红蛋白、ESR、C3、甘油三酯、肌酐、尿酸、雷诺现象、肾炎纳入多因素Logistic回归分析。结果显示, SLEDAI评分、合并雷诺现象与SLE患者的心脏损害有显著相关性, 见表3。

表3 SLE合并心脏损害多因素Logistic回归分析

2.4 SLEDAI评分及雷诺现象评估心脏损害的价值

根据SLEDAI评分以及有无雷诺现象绘制受试者工作特征(ROC)曲线，见图1。结果显示, SLEDAI评分评估心脏损害的ROC曲线下面积(AUC)为0.706(95%CI: 0.628～0.784,P<0.05), 雷诺现象评估心脏损害的AUC为0.527(95%CI: 0.440～0.615,P<0.05), 提示SLEDAI评分及合并雷诺现象对SLE患者心脏损害的评估有一定价值。

图1 SLEDAI评分及雷诺现象的ROC曲线

2.5 心脏损害患者疾病活动度与临床资料和实验室指标水平比较

根据SLEDAI评分结果，心脏损害组78例患者中SLEDAI评分<10分患者20例, SLEDAI≥10分患者58例。统计学分析显示，在78例合并心脏损害的SLE患者中疾病活动度的增高与患者抗dsDNA抗体，抗C1q抗体效价增高，甘油三酯升高及补体C3、C4下降有关，且患者表现出更多的光过敏症状和雷诺现象，合并有狼疮肾炎的概率也更大，差异有统计学意义(P<0.05), 见表4、表5。

表4 心脏损害患者临床资料比较

表5 心脏损害患者合并症及抗体比较

3 讨 论

本研究通过UCG检查发现78例无症状心脏损害患者, UCG对发现早期心脏损害起重要作用[9]。

SLE患者的心脏损害可能累及心脏瓣膜、心肌和心包，并导致致命后果[10]。SLE发生心脏损害机制尚不明确，以心脏表现为首发症状的狼疮并不常见[11]。心肌损伤的机制可能与免疫复合物沉积、补体激活造成心内膜损伤和免疫反应引起心肌局部纤维化有关[12]。本研究还发现1例(1.3%)Libman-Sacks(LS)心内膜炎, LS心内膜炎是非细菌性血栓性心内膜炎[13], 在抗磷脂抗体(aPL)阳性的SLE患者中更容易发生LS心内膜炎[14]。MOYSSAKIS I等[15]也证实, LS心内膜炎病变与狼疮持续时间、疾病活动、抗心磷脂抗体和抗磷脂综合征表现有关。

本研究发现，患者疾病活动性评分、ESR、补体C3、甘油三酯、24 h尿蛋白、肌酐、尿酸水平可以预测心脏损害风险; 从合并症来看，雷诺现象和肾炎在心脏损害患者中较多见，这些结果与以往研究既有不谋而合之处，也有所创新。STURFELT G等[16]研究发现，在SLE患者中心脏损伤的发生与抗RNP抗体和持续性低补体血症显著相关。VIVERO F等[17]研究表明, 25%的SLE患者有严重心脏瓣膜病，年龄、血小板减少、抗Sm抗体均为瓣膜病变的独立危险因素。PLAZAK W等[18]发现，瓣膜和心包增厚与高水平CRP和低补体血症有关。另外, SLE患者尤其是活动期患者存在明显脂代谢紊乱，血脂异常的危险因素可能是存在抗脂蛋白脂酶自身抗体和抗高密度脂蛋白或抗载脂蛋白A1抗体[19], 也可能与炎性因子升高、脂蛋白脂肪酶降解脂质作用减弱而增加氧化应激反应有关[20]。

既往研究[21]表明，狼疮性肾炎(LN)是心血管疾病的独立危险因素。较高的血尿酸水平可能是LN发病相关的生物学标志物之一。一项丹麦队列研究[22]表明, LN患者发生心血管事件的风险较健康同龄人增加9倍，相较于其他SLE患者心肌梗死发生率也增加6倍。GARG S等[23]研究发现，肾动脉硬化可作为心血管事件的早期预测指标，有助于及时发现LN患者心血管疾病。单变量研究发现, LN的存在增高了心脏损害的风险。尽管在多变量分析中差异无统计学意义，考虑可能为SLE患者肾炎发病时间与无症状心脏受累时间并不完全同步，且大部分患者未行肾脏活检，肾炎诊断方面存在一定偏差。

另外本研究发现，合并雷诺现象的SLE患者心脏损害风险更高。合并雷诺现象是一种以间歇性外周血管痉挛和缺血为特征的微血管疾病[24], 继发性合并雷诺现象是SLE患者的基本症状之一[25]。SLE血管内皮功能异常是合并雷诺现象的生理基础，主要组织病理变化是中小血管壁结缔组织纤维蛋白变性甚至坏死，血栓形成和缺血坏死性血管炎病变[26]。合并雷诺现象不仅可以发生在指端细小动脉，也可以出现在内脏血管。合并雷诺现象的患者更容易发生肺动脉高压，这可能由肺小动脉反复痉挛所致[27]。既往研究[28]表明，合并雷诺现象的患者出现心脏受累的概率明显升高，因此当患者合并雷诺现象时应尽快完善心超检查，以便早诊断和早治疗。年轻患者伴随合并雷诺现象的SLE患者出现胸闷、胸痛时，还应警惕冠状动脉受累甚至急性心梗的可能性。查尔斯顿心脏研究[29]队列发现，合并雷诺现象使心血管疾病相关死亡风险增加1.6倍，因此合并雷诺现象可能是无症状的血管疾病的征兆或先兆。

本研究中心脏损害组患者SLEDAI评分高于对照组，且SLEDAI≥10分对SLE心脏损害的评估有一定价值，提示当SLE患者出现心脏损害时，心脏以外的其他器官受损程度也可能增加。北京联合医学院研究[30]发现，疾病活动性降低可改善动脉僵硬度，能够预防SLE心血管疾病的发生风险。心脏损害组抗dsDNA抗体、抗C1q抗体、甘油三酯及补体C3、C4被发现在监测疾病活动方面有一定价值。若患者病情活动期出现更多的光过敏症状和雷诺现象，则合并狼疮肾炎的概率也更大。一项国内研究[31]证实，补体C3、C4水平与SLEDAI呈水平相关，抗C1q抗体可能是诊断SLE疾病活动的最佳标志物，其中抗dsDNA抗体在区分轻中重度疾病活动性方面表现最好。

2019年, EULAR关于SLE患者管理指南中建议, SLE患者要定期评估疾病持续活动、较长病程、抗磷脂抗体阳性、肾脏受累和长期使用GC等危险因素[32]。本研究发现, SLE患者出现心血管事件风险与高疾病活动度、高炎症指标水平、低补体血症及肾脏损害有关，患者光过敏症状及雷诺现象更常见，有助于临床预估SLE患者相关心血管事件的风险状况及采取更积极有效的预防措施。与以往研究不同，本研究不仅揭示了与SLE患者心脏损害相关的常规危险因素，还显示了SLE患者一些非特异性临床表现，如光过敏、雷诺现象及特征性的合并症与心脏损伤的相关性，对临床尽早发现无症状的心脏损害具有一定指导价值。因此, UCG是一种简单、非侵入性的检查方法，每个SLE患者在随访期间应该进行系统的UCG检查，特别是合并雷诺现象、LN和疾病高度活动期的患者。