自拟芪仙苡酱汤联合中药灌肠治疗溃疡性结肠炎的临床观察

陈艺，王伟，曹志群

溃疡性结肠炎为一种炎症性肠病，易使胃肠道系统出现问题，严重者导致胃痉挛、腹泻甚至直肠出血[1]。目前在亚洲和拉丁美洲国家溃疡性结肠炎的发病率也在上升，各种因素可扰乱结肠的微生物生态系统，破坏上皮屏障，肠道微生物与免疫细胞相互作用，从而引发失控的炎性反应，加重肠道黏膜损伤[2]。溃疡性结肠炎无法治愈，患者多以服用抗炎药来控制病情，或者使用强效类固醇或免疫调节药物来控制病情，疾病容易反复发作，迁延难愈[3]。大约15%的溃疡性结肠炎患者通过手术切除大部分甚至全部结肠，从而使患者生活质量降低[4]。中医认为本病属于泄泻范畴，患者久病伤脾，脾虚不能运化水液，困阻清阳，湿邪蕴滞发为本病，治疗以健脾清热化湿为主，近年来中医内治法、外治法在治疗溃疡性结肠炎方面疗效显著[5-8]。因此，本研究观察芪仙苡酱汤联合中药灌肠治疗溃疡性结肠炎的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年9月—2021年6月山东中医药大学附属医院收治的溃疡性结肠炎患者114例，按就诊顺序标号随机分成观察组和对照组，各57例。观察组男32例，女25例；年龄30～75(51.18±10.64)岁；病程2～10(4.63±1.21)年；病变部位：右半结肠29例，左半结肠22例，全结肠6例。对照组男29例，女28例；年龄30～76(50.66±8.94)岁；病程1～10(4.79±1.38)年；病变部位：右半结肠19例，左半结肠30例，全结肠8例。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准[2019伦审第(049)号-KY]，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合“炎症性肠病诊断与治疗的共识意见”中溃疡性结肠炎的相关诊断标准[9]；(2)符合“溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见(2017)”脾虚湿阻中医证型诊断标准[10]。排除标准:(1)严重心脑血管病、血液性疾病、肝肾功能不全者；(2)患有结肠恶性肿瘤、肠梗阻、暴发性结肠炎、克罗恩病等；(3)对本次服用中西药物过敏者；(4)患有内分泌系统疾病及精神疾病者。

1.3 治疗方法 2组均给予西医常规治疗，注意饮食，调节情绪，美沙拉嗪肠溶片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司)每次0.5 g口服,每日3次。对照组另予中药灌肠治疗，中药灌肠方组成：黄柏12 g，黄连9 g，薏苡仁30 g，青黛6 g，炒枳壳12 g，白芨9 g，紫花地丁24 g，苦参9 g，儿茶6 g，银花炭18 g，木香9 g，当归9 g，黄芪30 g，炒白术24 g，败酱草18 g，炙甘草6 g。中药浓煎100 ml,温度39℃作用，先在肛周和灌肠管涂少许石蜡油润滑，然后将灌肠管插入肛门，将已经配制好的中药汤剂经过灌肠管滴入。每天睡前排便后灌肠1次，保留药液1 h，治疗2个月。观察组在对照组基础上给予芪仙苡酱汤治疗，方剂组成：黄芪45 g，仙鹤草30 g，薏苡仁30 g，败酱草18 g，桔梗12 g，乌梅9 g，当归9 g，木香9 g，黄连9 g，红藤24 g，椿白皮12 g，苦参9 g，地榆炭12 g，荆芥炭9 g，炒苍术18 g，炒白术18 g，水煎服400 ml,分两次早晚饭后温服，治疗2个月。中药制作地点为山东中医药大学附属医院煎药室。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 肠黏膜病变评分[10]：包括黏液脓血便、腹泻便溏、腹胀腹痛、充血水肿、黏膜糜烂、溃疡等共6项，依据程度分无、轻度、中度、重度，分别计0、2、4、6分，分数越高，黏膜病变越严重。

1.4.2 肠镜检查评分[11]、疾病活动指数评分[12]:肠镜检查评分采用修正的Baron标准，正常黏膜为0分；黏膜充血伴血管模糊为1分；黏膜接触性出血为2分；黏膜自发性出血为3分；黏膜可见大小不等的溃疡为4分，分数越高症状越严重。疾病活动指数评分即DAI评分，采用大便情况作为疾病活动度评价，大便性状正常且潜血阴性计0分，软便且潜血阴性计1分，软便且潜血阳性计2分，腹泻且潜血阳性计3分，腹泻且血便计4分。

1.4.3 血清炎性指标检测：治疗前后采集患者空腹静脉血5 ml,离心取上层血清，采用酶联免疫吸附法检测血清C-反应蛋白(CRP)、白介素-12(IL-12)、IL-13水平。

1.4.4 血清miR-98-5p、miR-21-5p相对表达量检测: 治疗前后采集患者清晨空腹静脉血约5 ml，离心沉淀提取血清，采用Trizol法提取总RNA，用miR-98-5p、miR-21-5p逆转录引物进行逆转录，内参基因为U6，采用荧光定量PCR仪(美国Bio-Rad公司)进行扩增。使用超微量分光光度计测定样品的OD值。使用2-ΔΔCt方法计算2项指标的相对表达水平。

1.4.5 不良反应记录：记录用药期间的不良反应，包括恶心呕吐、皮疹、面色潮红等。

1.5 疗效评价标准 依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[13]综合疗效判断标准：显效，临床症状消失，结肠镜复查黏膜正常，且停药或仅用维持量药物，观察3个月无复发；有效，临床症状基本消失，结肠镜复查黏膜有轻度炎性反应及假息肉的形成；无效，临床症状及内镜检查均无改善。总有效率=(有效+显效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗2个月后观察组总有效率为89.47%，高于对照组的75.44%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 对照组和观察组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后肠黏膜病变评分比较 2组治疗前肠黏膜病变评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，2组治疗后肠黏膜病变评分较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 对照组和观察组治疗前后肠黏膜病变评分比较分)

2.3 2组治疗前后肠镜检查评分及疾病活动指数评分比较 2组治疗前肠镜检查评分及疾病活动指数评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后肠镜检查评分及疾病活动指数评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 对照组和观察组治疗前后肠镜检查评分及疾病活动指数评分比较分)

2.4 2组治疗前后血清炎性因子水平比较 2组治疗前血清CRP、IL-12、IL-13水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后血清上述指标水平较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 对照组和观察组治疗前后血清炎性指标水平比较

2.5 2组治疗前后血清miR-98-5p、miR-21-5p相对表达量比较 2组治疗前血清miR-98-5p、miR-21-5p水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后血清miR-98-5p、miR-21-5p水平较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 对照组和观察组治疗前后血清miR-98-5p、miR-21-5p相对表达量比较

2.6 2组不良反应比较 观察组患者出现恶心呕吐3例，不良反应发生率为5.26%;对照组出现皮疹1例，面色潮红1例，不良反应发生率为3.51%;2组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.209,P=0.647)。

3 讨 论

溃疡性结肠炎属于中医泄泻、痢疾病范畴，本病多因久病伤及脾胃，脾胃虚弱不能运化水湿，脾虚湿盛发为本病，加之脾胃不能运行气血，气虚则血瘀，湿邪化生痰浊，邪蕴肠腑，阻滞肠络，气血凝滞，发为本病，治疗以健脾渗湿为主，佐以活血化瘀祛浊。本研究对照组采用中药灌肠方进行治疗，方中黄柏、黄连、苦参可清热燥湿，黄连合银花炭可发挥止痢之功，薏苡仁利水渗湿，配合白术、木香益气健脾，切中病机；青黛、白芨、儿茶、黄芪可直接作用于肠道黏膜，发挥生肌敛疮之功；紫花地丁、败酱草清热解毒，祛除肠道热邪，配合当归、枳壳促进肠道气血正常运行；炙甘草既可调和诸药，又可益气和中，保护肠道黏膜。研究组加用芪仙苡酱汤治疗，方中黄芪、白术益气健脾，苍术燥湿和胃，配合薏苡仁促进脾胃气血正常运行，运化脾胃湿邪；地榆炭、荆芥炭、仙鹤草宁络止血，保护受损的肠络黏膜，修复肠道；乌梅、椿白皮可收敛护膜，保护肠道；黄连、苦参、败酱草清热燥湿解毒，祛除脾胃及肠道湿邪，湿邪去而气血生，配合当归、木香使气血正常运行，促进脾胃升清及肠道通腑，发挥升清降浊之功，保护脾胃及大肠黏膜；桔梗宣肺气以通腑，通利肠道；红藤活血通络、败毒散瘀，进一步清利肠道，保护大肠。诸药共用发挥益气健脾、清热燥湿、收敛护膜之功。

本研究结果发现，芪仙苡酱汤联合中药灌肠可改善患者临床症状，降低肠道黏膜评分、肠镜检查评分及疾病活动指数评分，一方面因为中医灌肠治疗可直接作用于病变部位，迅速渗透于肠道黏膜，发挥清热燥湿解毒、宁络止血、收敛护膜之功，体现中医外治优势，同时中药内服可从整体调整机体状态，益气健脾，祛除脾胃湿邪，促进肠络气血正常运行，恢复升清降浊之功，减轻患者黏液脓血便,腹泻便溏,腹胀腹痛,黏膜的糜烂、溃疡等症状，保护黏膜。另一方面，现代药理学研究发现，黄芪有效成分黄芪甲苷Ⅳ可明显改善肠道病变,其作用机制与减轻炎性反应、提高肠道黏膜屏障密切相关[14]；CRP、IL-12、IL-13作为炎性指标进行研究发现，芪仙苡酱汤联合中药灌肠可降低血清炎性因子水平，与其中药有效成分发挥抗氧化应激反应、减轻炎性反应密切相关。仙鹤草有效成分甲醇提取物可减弱被激活的巨噬细胞,抑制一氧化氮酶合成减少一氧化氮释放,发挥抗炎作用；同时其黄酮类化合物可清除氧合自由基，减轻炎性反应损伤，发挥抗氧化应激作用[15]。薏苡仁有效成分多酚类物质能够降低糖脂代谢，降低血清胆固醇和氧化应激指标水平，抑制过氧化物生成，可减轻炎性反应，对肠道黏膜有保护作用[16]。败酱草可治疗肠炎, 对黏膜及胃肠道有双向调节作用，可增强白细胞的吞噬能力, 促进抗体形成，达到抗炎、抗菌的治疗目的[17]。

miRNA是长度为19～24个核苷酸的小型非编码RNA，可与mRNA序列的 3'-非翻译区 (3'-UTR) 结合以调节其靶基因的表达。目前，多项研究表明，多种miRNAs与溃疡性结肠炎的发生过程密切相关[18-19]，表明miRNAs可能是溃疡性结肠炎的治疗靶点，miR-21-5p可能促进肠道炎性反应的发生和发展,溃疡性结肠炎患者中 miR-21-5p 水平升高，miR-21-5p上调可能是由其靶标STAT3引起的，STAT3在溃疡性结肠炎患者中上调，并且STAT3表达随着病情严重程度的增加而增加，降低STAT3的转录水平，可缓解患者结肠的炎性反应状态[20]。miR-98-5p可直接诱导M1 巨噬细胞极化为M2巨噬细胞极化，缓解溃疡性结肠炎患者的症状，且IL-10被预测和验证为 miR-98-5p的靶点，多种lncRNA对miRNA具有海绵吸附作用，从而参与靶基因表达的调控，miR-98-5p 可以直接靶向IL-10，而lncRNA MEG3对 IL-10表达为正调控[21]。溃疡性结肠炎患者miR-98-5p水平升高，降低miR-98-5p的表达可以减轻炎症性肠病的症状，lncRNA MEG3升高抑制了 miR-98-5p 表达的上调，并通过miR-98-5p促进了 IL-10 的表达，lncRNA MEG3可能通过上调miR-98-5p-海绵状IL-10表达减轻溃疡性结肠炎症状[22]。本研究结果证实，芪仙苡酱汤联合中药灌肠可降低血清miR-21-5p、miR-98-5p表达，降低炎性反应。

综上，芪仙苡酱汤联合中药灌肠可降低血清miR-21-5p、miR-98-5p表达，降低血清炎性指标水平，改善泄泻、腹痛、黏血便等临床症状，保护肠道黏膜，充分发挥中医内外治结合优势，临床疗效显著。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

陈艺：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写，进行统计学分析；王伟：提出研究思路，分析试验数据，资料搜集整理；曹志群：提出研究思路，论文修改，论文审核