雷帕霉素治疗免疫相关性血细胞减少症的效果观察

韩慧娟

〔太原钢铁（集团）有限公司总医院血液科，山西 太原 030008〕

免疫相关性血细胞减少症（immunorelated pancgtopenia，IRP）的发生主要是由于患者体内生成针对骨髓造血细胞的抗体，此抗体与相关补体在骨髓单个核细胞膜上结合，使骨髓内的造血细胞功能出现异常所致。IRP的发病机制与干细胞克隆性疾病、由T淋巴细胞功能亢进引起的骨髓衰竭有本质上的区别[1]。据调查，在亚洲人群中，每10万人中有2～3人罹患IRP。目前，IRP的相关治疗方案仍处于研究阶段，临床上并无治疗此病的特效药。研究发现，使用环孢素对IRP患者进行治疗，可对其肝、肾功能造成影响，导致其无法坚持服药。使用CD20单克隆抗体治疗IRP的效果理想，可快速清除患者体内产生抗体的B淋巴细胞。但CD20单克隆抗体的价格较为昂贵，导致此药的临床使用率不高[2-3]。对于使用非细胞毒性免疫抑制剂进行治疗效果不理想的IRP患者，临床上常用长春新碱、硫唑嘌呤、环磷酰胺等药物对其进行治疗，但用药后患者易出现较为严重的不良反应[4]。对IRP患者进行造血干细胞移植术的效果理想。但此手术的费用较高，且临床应用受到供体来源的限制，无法作为治疗IRP的常规手段[5]。本次研究主要探讨用雷帕霉素治疗IRP的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月至2020年1月期间太原钢铁（集团）有限公司总医院收治的40例IRP患者作为研究对象。本次研究对象的纳入标准是：1）病情符合临床上关于IRP的诊断标准：血象中三系或两系、一系血细胞减少，但网织红细胞或（和）中性粒细胞的百分比不低；骨髓红系细胞或（和）粒系细胞的百分比不低，或巨核细胞不少，易见红系造血岛或嗜血现象。2）年龄在20岁以上。3）签署了自愿参加本次研究的《知情同意书》。本次研究对象的排除标准是：1）合并严重的肝、肾功能不全。2）对本次研究使用的药物存在严重的过敏反应。3）在治疗前7 d内使用过其他药物进行治疗。将这些患者分为对照组和研究组，每组各有20例患者。在对照组患者中，有男性患者11例，女性患者9例；其年龄为21～77岁，平均年龄为（53.28±4.98）岁；其体质量指数（body mass index，BMI）为17.56～23.75，BMI的平均值为（19.76±0.86）。在研究组患者中，有男性患者10例，女性患者10例；其年龄为21～75岁，平均年龄为（53.32±4.87）岁；其BMI为17.62～23.69，BMI的平均值为（19.65±0.72）。两组患者的一般资料相比，P＞0.05，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组患者的治疗方法 使用环孢素对本组患者进行治疗。环孢素（生产企业：华北制药股份有限公司，批准文号：国药准字H10960009）的用法是：每次按照3 mg/kg的剂量取环孢素让患者服用，每日服1次。2周后，对患者进行血药浓度监测，确保其血药浓度为150～200 μg/L。3个月后，逐步减少环孢素的用量。对本组患者随访的中位时间为12个月。

1.2.2 研究组患者的治疗方法 使用雷帕霉素对本组患者进行治疗。雷帕霉素（生产企业：

美国惠氏制药公司，批准文号：注册证号H20130698）的用法是：按照1～3 mg/m2的剂量让患者服用雷帕霉素，每日服1次。在用药期间，确保患者的血药浓度为5～15 ng/mL。对本组患者随访的中位时间为12个月。

1.3 观察指标及疗效评定标准

1）治疗后，观察两组患者的临床疗效，具体的疗效评定标准是：（1）痊愈：治疗后，患者贫血、感染、出血等临床症状消失，其血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平达到120 g/L（男性）或110 g/L（女性），中性粒细胞计数绝对值（absolute neutrophil count，ANC）在1.5×109/L以上，血小板计数（blood platelet count，BPC）在100×109/L以上，在3个月内未接受过输血，在随访期间病情未复发。（2）显效：治疗后，患者贫血、感染、出血等临床症状基本消失，其Hb的水平达到120 g/L（男性）或110 g/ L（女性），ANC在1.5×109/L以上，BPC增加20%，在3个月内未接受过输血，在随访期间病情未复发。（3）有效：治疗后，患者贫血、感染、出血等临床症状有所改善，其Hb的水平较治疗前1个月内增长30 g/L以上，ANC在1.5×109/L以上，BPC增加不足20%，在3个月内未接受过输血，在随访期间病情未复发。（4）无效：患者的治疗效果未达到上述标准。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。2）在治疗期间，统计两组患者发热、转氨酶水平升高、肌酐水平升高、白细胞减少、肺部感染等不良反应的发生率。3）在治疗前后，分别抽取两组患者的空腹静脉血3 mL。分离出血清后，对血细胞进行刺激培养，使用流式细胞仪检测血清中辅助性T细胞17(T helper cell 17，Th17)、调节性T细胞（regulatory cell，Treg）的表达水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件处理本次研究中的所有数据。计量资料用表示，用t检验。计数资料用%表示，采用χ²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果的比较

治疗后，研究组患者治疗的总有效率高于对照组患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者治疗效果的比较

2.2 在治疗期间两组患者不良反应发生率的比较

在治疗期间，研究组患者不良反应的发生率低于对照组患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 在治疗期间两组患者不良反应发生率的比较

2.3 在治疗前后两组患者血清中Th17、Treg表达水平的比较

在治疗前，两组患者血清中Th17、Treg的表达水平相比，差异不具有统计学意义（P＞0.05）。治疗后，研究组患者血清中Th17的表达水平低于对照组患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）；其血清中Treg的表达水平高于对照组患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 在治疗前后两组患者血清中Th17、Treg表达水平的比较（%， ）

表3 在治疗前后两组患者血清中Th17、Treg表达水平的比较（%， ）

3 讨论

研究指出，IRP的发生与人体免疫细胞功能异常存在密切的联系[6-7]。人体的免疫功能出现异常可使血小板的功能受损。因此，临床上治疗IRP的主要原则是提高患者的免疫功能，降低其血小板功能受损的程度，提高其血小板自身的合成水平。对IRP患者进行常规药物治疗虽然可以起到一定的效果，但易使其出现不同程度的不良反应，这会影响患者对服药的依从性。IRP患者一旦停药或不遵医嘱服药，其病情可持续发展，严重的可危及其生命[8]。

免疫调节疗法是一种新的免疫抑制疗法。与传统的免疫联合干预方案相比，用免疫调节疗法治疗IRP的效果更佳。但是，进行免疫调节治疗时使用的药物毒副作用较大，不易被患者接受[9-10]。雷帕霉素是一种新型的大环内酯类免疫抑制剂。最新的研究结果显示，雷帕霉素能够借助不同的细胞因子作为媒介，阻断细胞因子的信号传导通路。例如，雷帕霉素可快速阻断T淋巴细胞与其他免疫细胞自G1期到S期的通路，从而发挥免疫抑制的作用[11]。现阶段，雷帕霉素主要用于对进行器官移植术的患者实施免疫调节治疗中。雷帕霉素具有较小的肝肾毒性。以往国外针对雷帕霉素的相关研究证实，雷帕霉素可用于治疗免疫功能紊乱性疾病。与环孢素相比，雷帕霉素对患者肝肾功能的影响更小，生物活性更强[12]。

Th17是近年来新发现的一种辅助性T细胞亚型。若人体内Th17的表达水平出现异常，易发生免疫性疾病[13]。研究发现，IRP患者体内Th17的表达水平高于健康人，其Th17的功能处于亢进的状态[14]。Treg是一类具有明显免疫抑制作用的T细胞亚群。Treg表达水平的变化及功能异常与IRP的发生存在密切的联系。

本次研究的结果证实，用雷帕霉素治疗IRP的效果较为理想，可调节此病患者体内Th17、Treg的表达水平，且安全性较高。