补阳还五汤联合康复治疗脑卒中后肩手综合征的Meta 分析

万菁菁，王安世，陶秀彬

（1.皖南医学院 研究生学院，安徽 芜湖 241002；2.皖南医学院 公共卫生学院，安徽 芜湖 241002；3.皖南医学院弋矶山医院 护理部，安徽 芜湖 241000）

脑卒中已成为全球致残率和致死率上升的主要原因[1]。肩手综合征（Shoulder-hand syndrome,SHS）是脑卒中后的常见并发症，其发病率可达到12.5% ～ 75%[2]，主要表现为患肢的肿胀、疼痛及肩手活动障碍[3]，严重影响患者的活动能力和生活质量。而现今肩手综合征的西医发病机制尚不明确，较为公认的包括交感神经功能障碍、神经源性炎症、肩-手泵功能障碍等各种因素共同作用的结果[4]。其西医药物治疗主要是使用非甾体抗炎药、钙离子拮抗剂等[5]，这些药物的使用未能从根本上缓解患者症状，同时还会增加胃肠道不适、血糖升高等不良反应的发生。中医疗法在治疗肩手综合征方面疗效较好，卒中后肩手综合征在中医范畴属“痿症”“痹症”，为气虚血瘀，中药内服以活血通络益气为主。补阳还五汤首载于清代《医林改错·卷下·瘫痿论》，其特点为“不在逐瘀以活血, 重在补气以活血”，为著名中医方剂，具有抗炎、抗氧化、抗血管损伤的作用[6]。现今将补阳还五汤应用于卒中后肩手综合征的治疗逐渐增多，本研究系统评价该方剂的治疗效果，为卒中后肩手综合征的治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索方法

计算机检索PubMed、EMbase、中国知网数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库，中文检索词为“脑卒中后肩手综合征”“补阳还五汤”“中医康复”“康复训练”；英文检索词为“Shouder-hand syndrome after stroke”“SHS” “Buyang Huanwu decoction”“rehabilitation training”。检索时间为建库至2021 年6 月12 日。

1.2 研究的纳入、排除标准、

纳入标准：（1）脑卒中后肩手综合征患者；（2）研究中治疗组以使用“补阳还五汤”方剂为基础联合康复治疗，对照组进行常规康复治疗；（3）研究类型为随机对照实验或临床实验。排除标准：（1）重复发表文章；（2）干预措施中使用“补阳还五汤”方剂联合其它中药方剂；（3）无法获取全文的研究。

1.3 文献的筛选和资料的提取

由两名研究者根据纳入排除标准独立进行文献的筛选和资料的提取。提取的内容包括作者、发表年份、治疗组和对照组的具体干预措施、患者的年龄、性别、疗程、观察指标。

1.4 纳入研究的质量评价

采用Cochrane 系统评价手册由两位研究者对纳入文献进行质量评价，若有异议与第三位研究者协商讨论，达成一致意见。评价内容包括：（1）有无采用随机分配方法；（2）对随机方案有无进行分配隐藏；（3）对研究者和干预者是否进行了盲法；（4）有无失访和退出；（5）结局指标数据是否完整；（6）基线情况，同时对纳入的研究进行风险偏倚评价。

1.5 统计学方法

使用Revman 5.3 软件对文献进行统计分析，计数资料采用RR 及95% CI 表示，计量资料采用WMD 及95% CI 表示。以I2评估异质性大小，若I2＜50%，使用固定效应模型；若I2≥50%，说明研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，使用漏斗图检测发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

通过文献检索策略，初步筛选了165 篇文章，去重后获得文献75 篇，阅读标题、摘要排除综述等文章获得文献39 篇，阅读全文后，排除无法提取数据及干预措施中使用“补阳还五汤”方剂联合其它中药方剂的文献，最后共有12 篇文献纳入研究，文献筛选结果见图1。

图1 文献检索结果Fig. 1 Flow chart of literature search

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

共有1 051 名患者纳入研究，实验组527 人，对照组524 人，纳入文献的基本特征见表1。对纳入的研究进行风险偏倚评价，具体见图2。

图2 纳入研究的风险偏倚评价Fig. 2 Risk bias assessment of included studies

表1 纳入研究的基本特征Tab. 1 Basic characteristics of included studies

2.3 临床疗效

2.3.1 总有效率 纳入的12 篇文献，有9 篇[7-13,15,17]涉及治疗总有效率，分析结果显示（P= 0.004，I2=65%）存在异质性，故采用随机效应模型进行分析，结果显示联合使用补阳还五汤治疗脑卒中后肩手综合征优于单纯进行康复治疗（RR = 1.22, 95% CI:1.10 ～ 1.35，具有统计学差异 （Z= 3.76,P= 0.000 2），见图3。

图3 治疗总有效率的Meta 分析森林图Fig. 3 Meta-analysis forest plots of total effective rate

2.3.2 肩关节疼痛视觉模拟评分 纳入研究中有7 篇RCT[7-9,13,14,16,18]涉及肩关节疼痛视觉模拟评分， 分析结果显示（P＜0.000 01，I2＝99%）存在异质性，故采用随机效应模型进行分析，结果显示联合使用补阳还五汤治疗脑卒中后肩手综合征患者疼痛评分明显降低（WMD = -3.78，95%CI:-5.06 ～ -2.51，具有统计学差异（Z= 5.82，P＜0.000 01），见图4。

图4 肩关节疼痛视觉模拟评分的Meta 分析森林图Fig. 4 Meta-analysis forest plots of visual analogue score for shoulder pain

2.3.3 Fugl-Meyer 运动功能评分 使用简化的Fugl-Meyer 运动功能评分法评定患者的运动情况，其分值越高表明患者的肢体活动度越好[19]。纳入研究中有8 篇RCT[7,9,11,13,14,16-18]涉及运动功能评分评分，分析结果显示P＝0.01,I2＝62%，存在异质性。故采用随机效应模型进行分析，结果显示联合使用补阳还五汤治疗脑卒中后肩手综合征患者运动功能评分明显增加 （WMD = 9.90，95% CI：8.37 ～ 11.43，具有统计学差异Z= 12.69,P＜0.000 1） ，见图5。表明联合使用补阳还五汤更有助于患者上肢功能的改善。

图5 运动功能评分的Meta 分析森林图Fig. 5 Meta-analysis forest plots of motor function score

2.3.4 上肢功能评分 使用上肢功能评定表评估患者的上肢症状的严重程度，分值越高表明患者的上肢功能障碍越严重[20]。纳入研究中有4 篇[7,9,16,18]疗效评价中报道了上肢功能评分，分析结果显示I2= 0，提示纳入研究间未发现异质性，采用固定效应模型分析，Meta 结果为联合使用补阳还五汤患者上肢功能障碍程度低于仅进行康复治疗患者（WMD = -15.20, 95%CI：-16.93 ～ -13.48），具有统计学差异（Z= 17.26，P＜0.000 01），见图6。

图6 上肢功能评分的Meta 分析森林图Fig. 6 Meta-analysis forest plots of disability of arm shoulder and hand score

2.3.5 患侧手肿胀程度评分 纳入研究中有5[7,9,14,16,18]篇研究涉及患侧手肿胀程度评分。分析结果显示I2＝35%，采用固定效应模型分析，结果提示联合使用补阳还五汤更有利于减轻患侧手肿胀程度（WMD = -1.31，95% CI：-1.54 ～ -1.11），具有统计学差异（Z= 12.20，P＜0.000 01），见图7。

图7 患侧手肿胀程度评分的Meta 分析森林图Fig. 7 Meta-analysis forest plots of hemiplegia limb swelling degree score

2.4 敏感性分析

对纳入文章的总有效率进行敏感性分析，其中，刘嵘等[17]研究对象为卒中后肩手综合征急性期（Ⅰ期）的患者，而其它文献的研究对象为卒中后肩手综合征三期的患者（包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）。排除此项研究后对其它文献进行分析，Meta 结果显示I2＝4%，采用固定效应模型分析，结果显示联合使用补阳还五汤治疗脑卒中后肩手综合征的总有效率优于单纯进行康复训练（RR = 1.19，95% CI：1.12 ～ 1.26），具有统计学差异（Z= 5.78，P＜0.000 01），见图8。因此研究人群的特异性可能成为总有效率异质性来源。对肩关节疼痛视觉模拟评分、Fugl-Meyer 运动功能评分进行敏感性分析，逐一去除单项研究数据，选择固定效应模型进行数据分析，结果显示对异质性无较大影响，同时根据研究对象的特征，进行亚组分析，均显示对异质性无较大影响，结果稳健。

图8 总有效率敏感性分析Fig. 8 Sensitivity analysis of total effective rate

2.5 纳入研究的倒漏斗图

对纳入的研究进行倒漏斗图分析，初步观察倒漏斗图图形不完全对称，提示研究可能存在发表偏移，见图9。

图9 临床治疗总有效率的Meta 分析漏斗图Fig. 9 Meta-analysis funnel plots of total effective rate

3 讨论

卒中后肩手综合征在中医范畴属“肩偏瘫”，机体正气虚、邪气盛，淤血痰浊阻碍气血运行；络阻不通、弊阻则痛、水性趋下、肌肤肿胀。黄奏琴等[21]认为其发病机制为机体阴阳失调、气血失常所致。补阳还五汤是著名的中医方剂，其由生黄芪、赤芍、川芎、桃仁、当归尾、红花、地龙7 种药材组成，具有活血补气通络之功效，广泛用于治疗中风、冠心病、心绞痛[22]等症。现代药理学研究表明补阳还五汤可以通过抑制凋亡诱导基因bax 的表达以及激活细胞外调节蛋白激酶信号通路，抑制神经元细胞的凋亡、促进神经的修复和再生，促进内皮细胞的再生而发挥作用[23]。卒中后肩手综合征若不积极治疗可累及骨骼病变，严重影响患者的生活质量。当前对于SHS 的治疗以康复治疗为主，包括进行患肢的功能锻炼、推拿、红光照射、超短波治疗等，但疗效具有一定局限性，未能根治其病症[24]。有研究提示补阳还五汤对SHS 的治疗具有一定的效果[25]，现将补阳还五汤与康复治疗联合应用于SHS 患者的治疗逐渐增多，其临床效果的有效性缺乏循证依据。此Meta研究系统评价补阳还五汤联合康复治疗对SHS 患者的疗效，结果提示补阳还五汤联合康复治疗在增加治疗的有效性、减轻患者疼痛、增加肢体运动功能、减少患肢功能障碍、减轻肢体肿胀方面具有优越性，这可能与补阳还五汤的药理学作用机制相关，提示临床治疗中相较于单纯的康复治疗，联合使用补阳还五汤对于增加治疗有效性更具有积极意义。李西忠等[26]对不同分期的SHS 患者康复训练时机进行比较，研究指出康复训练应在早期就进行介入。而对于补阳还五汤联合康复治疗用于SHS 治疗的时机，在众研究中均未明确指出，建议可针对补阳还五汤联合康复治疗介入的最佳时机开展进一步的临床研究。同时补阳还五汤联合康复治疗对于SHS 患者不同分期的应用效果也缺乏系统的研究，可针对Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者进一步开展高质量研究。

此项研究虽然提示补阳还五汤联合康复治疗对SHS 的治疗具有积极意义，但也存在一些潜在局限性如：该研究检索中文和英文，存在检索不全的风险；纳入研究的样本量不多且文献质量较低；文献的研究对象虽均为SHS 患者但未具体阐明患者的分期，可能存在异质性的风险。

4 结论

补阳还五汤联合康复治疗应用于脑卒中后肩手综合征在增加治疗的有效性、减轻患者疼痛、增加肢体运动功能、减少患肢功能障碍、减轻肢体肿胀方面具有较好的临床疗效。但鉴于纳入文献质量不高，仍需要开展更多大样本、高质量的随机对照研究进一步验证。此外，亦可对补阳还五汤联合康复治疗的最佳介入时机和SHS患者不同分期的应用效果展开研究。