多次手术后复发的Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌1例报告

龚仕德 陈从波 李昊 黄力 姚启盛

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌(renal carcinomas associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions, Xp11.2 RCC)在成人中罕见，多次手术后再复发的病例更罕见，其具有高侵袭性、进展快、易发生转移及预后差等特点。免疫组化TFE3阳性可明确该病诊断，根治性肾切除术是其主要治疗手段。针对这种多次复发的病例，如何提高患者生存期值得进一步探讨及深入研究。现将我院收治的1例Xp11.2 RCC患者的诊治情况报告如下。

患者，女，17岁，因“左侧腰部间断性疼痛2个月”入院。患者2018年1月前无明显诱因出现左侧腰部疼痛，呈慢性钝痛，于当地医院行泌尿系彩超提示左肾上极实性占位性病变，未行特殊处理，后就诊于我院。既往无特殊病史。查体：左肾区叩痛阳性。患者入院相关检验未见镜下血尿，生化指标无明显异常，肿瘤相关检验因子未见明显增高。泌尿系CT+CTU提示左肾癌并肾门淋巴结转移可能性大(图1)。于2018年1月6日行腹腔镜左肾癌根治性切除术。临床分期：T1bN1M0。术后病理结果：肾脏MiT家族易位性肾细胞癌，考虑为Xp11.2 RCC。肿瘤大小6 cm×6 cm×4 cm，伴出血、坏死。未见明确脉管内癌栓及神经侵犯，肾周脂肪组织及肾窦部脂肪组织未见累及。输尿管切缘、血管切缘及输尿管未见累及，同侧肾上腺未见累及，左肾门淋巴结均阴性(0/6)。免疫组化：瘤细胞CD10(+)，CK7(-)，PAX8(+)，RCC(-)，SDHB(+)，TFE3(+)，Vimentin(-)，SOX2(-)，CKP(-)，EMA(-)，HMB45(-)，SOX10(-)，Ki-67(20%+)，Melan-A(-)。

A：CT平扫，箭头所指为肿瘤；B：CTU，箭头所指为肿瘤图1 术前泌尿系CT及CTU

患者术后未行任何辅助性治疗。术后9个月于当地医院复查泌尿系彩超提示左肾窝处低回声包块，遂再次来我院就诊。入院后查体无阳性体征。相关检验、生化指标及肿瘤相关检验因子仍无明显意义异常。上腹部CT示左肾细胞癌术后改变，左侧腹膜后淋巴结转移可能；增强CT示左肾细胞癌术后改变，左侧腹膜后肿块(3.5 cm×4.8 cm)(图2)。于2018年10月10日行左腹膜后肿瘤切除术。术后病理考虑为转移性肾细胞癌。免疫组化：CK7(-)，CD10(+)，PAX8(+)，RCC(-)，TFE3(+)。

图2 术后9个月复查泌尿系CTU(箭头所示为左肾窝处低密度肿块)

本次手术后，患者行靶向治疗(口服舒尼替尼)，4个月后于外院复查彩超示左肾已切除，原左肾区实性病灶(6.8 cm×2.2 cm)；建议继续靶向治疗。12个月后外院复查彩超示左肾已切除，原左肾区实性病灶(10.7 cm×5.9 cm)；建议行TKI抑制剂+免疫调节点抑制剂治疗后再手术。患者目前仍在继续免疫治疗，至今仍在随访中。

讨论Xp11.2 RCC是肾癌的一种亚型，2016年，WHO新分类肾癌中将其归类为MiT家族易位性肾癌。该病临床罕见，恶性程度较高，主要发生于儿童和青少年，约占儿童及青少年肾癌的1/3，占成人肾癌的0.5%～1.5%，女性多于男性[1]。其特点是存在Xp11.2染色体易位，导致TFE3基因与多种不同的基因融合[2]。Xp11.2 RCC易出现转移，以淋巴结转移多见，预后较差。

Xp11.2 RCC的临床表现和普通肾细胞癌相似，不易区分。部分患者在体检时通过B超偶然发现。该病在影像学检查时主要表现为肾脏占位性肿块，单纯根据影像学表现诊断Xp11.2 RCC十分困难，但影像学检查可以为该肿瘤的诊断与鉴别诊断提供一定的指导作用。CT平扫可呈低密度、等密度影或高密度影，少数患者可见钙化。增强不均匀强化，强化程度较肾透明细胞癌弱[3]。

Xp11.2 RCC没有很特殊的大体外观，与透明细胞性肾癌类似，多为孤立性肿瘤，呈膨胀性生长，有厚的纤维包膜，切面常显示灰黄色，也可呈灰红灰褐色，可有出血、坏死、囊性变等[4]。其组织形态及免疫组化染色均具有独特的病理学特点。其病理特征是透明的肿瘤细胞呈巢状、腺泡状、乳头状排列，有时可伴沙砾体形成[5]。由于该肿瘤Xp11.2易位导致TFE3蛋白过度表达，Choo等[6]对肾脏肿瘤及肾脏以外的各系统肿瘤研究后发现，TFE3蛋白诊断该病的敏感度和特异性分别达到97.5%和99.6%，被认为是Xp11.2 RCC的特征性标志物。本例患者TFE3蛋白呈强阳性表达。通过免疫组化检测TFE3蛋白表达是目前临床中诊断Xp11.2 RCC最常用的辅助诊断技术，但有报道指出其具有较高的假阳性率和假阴性率，分别为7.0%和4.5%[2]。通过遗传方法鉴定TFE3基因重排能为Xp11.2 RCC 的诊断提供确诊性证据，如核型分析、RT-PCR和FISH技术，由于核型分析及RT-PCR在临床中的应用限制，使得FISH在临床诊断具有特定基因易位肿瘤中具有较大的实用性。有研究认为TFE3 FISH检测被认为是诊断该类肾癌的最准确的方法，特别是对于病理或临床怀疑但TFE3免疫染色阴性的患者[7]。TFE3免疫组化染色与FISH检测组合，可以提高诊断准确率，消除免疫组化的假阳性[8]。但目前有很多医院不能进行FISH检测，只能根据形态学及免疫组化特点，对Xp11.2 RCC做出基本诊断。本例患者肿瘤细胞核的TFE3呈强阳性表达，结合该类肿瘤的形态学特征及其他免疫组化染色结果，符合WHO及国外文献的诊断标准，但因各种原因未进行FISH检测。由于该病罕见，病例数较少，尚需积累更多结果及经验，以提高诊断的准确率。

Xp11.2 RCC对放化疗、免疫治疗等不敏感[9]，其最主要的治疗方式仍然是手术治疗。手术方法包括肾癌根治性切除术和肾部分切除术，根治性肾切除术仍为首选手术方式。靶向治疗在Xp11.2 RCC中的应用报道较少，目前仍处在探索阶段。有研究显示该病使MET酪氨酸激酶受体上调，激活下游信号通路，导致细胞增殖，从而诱发肿瘤的形成。因此，推测MET酪氨酸激酶可能是该病的治疗靶点[10]。对于转移性Xp11.2 RCC，一项荟萃分析结果显示，对于转移性非透明细胞肾细胞癌的全身治疗，在延长无进展生存期和总生存期方面尽管没有达到统计学意义，但结果趋势表明血管内皮生长因子靶向治疗比mTOR抑制剂更有优势[11]。本例患者为根治性肾切除后复发再次手术后又复发的患者，接受靶向治疗期间肿瘤复发并进行性增大，已改为TKI抑制剂+免疫调节点抑制剂治疗，拟再次行手术治疗。

Xp11.2 RCC预后与病理分型、肿瘤分级及分期、是否有淋巴结转移、是否有远处转移、患者年龄、不同融合基因类型等因素有关[12]。Xp11.2 RCC患者的存活率与透明细胞性肾细胞癌患者相似，预后较好，但均比透明细胞乳头状肾细胞癌患者预后差。

综上，Xp11.2 RCC是一种特殊类型的肾细胞癌，在成人中罕见，具有高侵袭性、进展快、易发生转移及预后差等特点。免疫组化TFE3阳性可明确其诊断，根治性肾切除术是其主要的治疗手段。本例患者随访时间短，其远期预后情况尚需继续随访观察。