补肾活血法治疗血栓前状态复发性流产Meta分析

石玉姣，谢京红，李晓俊，董立华

中国中医科学院西苑医院，北京 100091

复发性流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）指与同一伴侣连续发生3次或3次以上在妊娠20周前的妊娠丢失，为妊娠期并发症之一［1］。据报道，RSA在孕龄期女性中发病率约为5%［2］，并且该类患者再次发生流产的可能性高达70%～80%［3］。文献报道，RSA发病原因及具体发病机制尚未完全明确，尽管相关研究证实染色体及子宫解剖结构异常、全身性或生殖道感染、免疫系统功能失衡、内分泌及代谢紊乱等可直接或间接诱导RSA的发生，但超过1／2的RSA发病原因尚在探索中［4］。血栓前状态（Prethrombotic state，PTS）即机体在各种因素刺激下，凝血、抗凝和纤溶系统发生功能紊乱，诱发血液的连续性高凝状态，极易形成血栓［5］。PTS是RSA发生的重要原因之一［6］，既往有报道66%的RSA与PTS有关，故改善PTS有利于防止RSA的反复发生［7］。针对PTS所致RSA的保胎治疗，当前临床上普遍运用阿司匹林及低分子肝素进行抗凝治疗［8］，有一定的治疗效果，但药物的不良反应（如血小板减少、出血或骨质疏松等）较多［9］。本病归属于中医学“滑胎”范畴。在滑胎患者再次妊娠的保胎治疗中，中医药的运用由来已久，疗效确切，其不良反应尚未见报道［10］。近年来，大量研究证实，PTS所致RSA运用补肾活血法进行保胎治疗疗效明显，具有独特的优势［11］。故本次研究拟用循证医学的方法，系统评价补肾活血法治疗PTS所致RSA保胎治疗的临床疗效，为其临床应用提供客观的依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机网络检索中国知网、万方、维普、中国生物医学数据库、中国中医科学院西苑医院数字图书馆、Pubmed、Cochrane Library、EMbase等数据库。中文检索词为“复发性流产”“反复自然流产”“习惯性流产”“血栓形成倾向”“血栓前状态”“易栓症”“滑胎”“数堕胎”“补肾活血”“补肾化瘀”“活血滋肾”“随机对照试验”；英文检索词为：“Habitual Abortion”“Habitual Abortions”“Miscarriage，Recurrent”“Recurrent Miscarriage”“Recurrent Miscarriages”“Abortion Recurrent”“Recurrent Abortion”“Recurrent Abortions”“Recurrent Early Pregnancy Loss”“Prethrom boticstate”“Thrombophilia”“Thrombophilias”“Hypercoagulability”“Hypercoagulabilities”“Bushen Huoxue”“Bushen Huayu”“Huoxue Zishen”“Huoxue Zishen”“Randomized controlled trials”。检索期限为各个数据库建库之日至2020年10月30日。

1.2 文献纳入标准研究类型为治疗PTS所致RSA的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）；研究对象为RSA患者，符合以下诊断标准：西医符合《妇产科学》［12］RSA的诊断标准，满足PTS实验室诊断指标中的两项中任何一项：D-二聚体水平升高或抗磷脂抗体在相隔6周以上出现2次或更多次的阳性，并且排除其他原因引起的RSA。并且受孕成功，B超检查提示胚胎在宫腔内。中医符合《中医妇科学》［13］中滑胎肾虚血瘀证的诊断标准。干预措施：观察组运用以补肾活血为组方依据的中药（口服汤药、颗粒剂或中成药）或补肾活血中药联合西药，对照组运用其他中药、西药或者前二者联合。两组使用药的剂量及疗程不限。结局指标：①有效率，参照《中医病证诊断疗效标准》［14］制定；②妊娠早期保胎成功率；③中医证候积分，参照《中药新药临床研究指导原则》［15］进行计分；④D-二聚体；⑤纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）；⑥活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）；⑦凝血酶原时间（prothrombin time，PT）；⑧凝血酶时间（thrombin time，TT）。

1.3 文献排除标准非RCT文献；基础研究（如动物、细胞等）、综述、临床经验及理论等不属于临床研究的文献；数据不完备、质量低、或研究方法设计不科学的文献；治疗组使用方药不是以补肾活血为组方依据。

1.4 文献筛选和数据提取文献筛选和提取数据的过程由两名研究人员分开进行，对无法判定的文献，经过讨论或者由第3名研究人员确定。先初步浏览文献题目、摘要等信息，去除显然不符合纳入标准的文献（如综述、医案经验、基础实验等）。再详细阅览整篇文献，参照以上纳入及排除标准，剔除不符合随机对照、观察病例数及干预措施不符、结局指标不符合的文献。若文献中的信息不完整时，可联系作者，获取相关信息。从纳入文献提取的关键数据包含基本信息（题名、作者及发表时间等）、基本特征（样本量，使用的药物及疗程、结局指标等）、评价偏倚风险的7个相关因素。

1.5 文献偏倚风险评价文献偏倚风险评价依据Cochrane协作网的偏倚风险评估工具，从随机方法使用情况、分配隐藏、盲法实施情况、结果数据是否完整、结果是否选择性报告、其他偏倚来源7个方面，参照各个方面的相关规定进行高风险、低风险、不清楚的判定，并且标出判定依据。评价结果以偏倚风险评价表、偏倚风险图、偏倚风险总结图展示。

1.6 统计学方法数据的统计学处理采用Cochrane协作网的RevMan 5.4软件。首先各研究间效应量的异质性情况通过Q检验和I2统计量来判定，当异质性偏小（P＞0.10，I2≤50%），则Meta分析模式选择固定效应模型；当异质性偏大（P＜0.10，I2＞50%），分析其产生原因，如果是临床异质性（如药物的剂量、疗程等），则通过亚组分析解决，如果未确定其异质性来源，则Meta分析模式选择随机效应模型。以相对危险度比值比（OR）、95%可信区间（CI）表达二分类变量；以均数差（MD）及95%表达连续性变量。Meta分析结果通过森林图表示，P＜0.05为差异具有统计学意义。当研究文献数不低于10篇时，利用漏斗图的对称性判定发表偏倚情况，当漏斗图对称性差时，则认为存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究文献的基本情况各个数据库检索获取相关文献355篇，经过排除195篇重复文献后，160篇文献进入浏览题目、摘要等信息的初步筛查过程，排除重复、综述、经验、动物实验及不符合选题的文献后，获取88篇文献进入全文详细阅览过程，排除非随机对照研究，样本量、干预措施以及疗效指标不符合文献后，最后获取11篇文献［16-26］进行Meta分析，共计796例研受试者，观察组394例，对照组402例，纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究文献的基本情况

2.2 纳入文献偏倚风险评价 纳入的11篇文献都提及运用随机分组，有6篇文献阐述利用“随机数字表法”，其他都未提及具体的随机方法，均未提及分配方案是否隐藏、盲法是否实施，结果数据都完整，研究结果并无选择性报告，其他偏倚的存在情况均不确定，文献的质量普遍偏低，见表2，纳入文献偏倚风险见图1，纳入文献偏倚总结见图2。

图1 纳入文献偏倚风险图

图2 纳入文献偏倚风险总结图

表2 纳入文献偏倚风险评价表

2.3 M eta分析结果

2.3.1 两组RSA患者有效率M eta分析描述有效率［16，19，21-22，24-26］的文献共7篇，所有研究不存在统计学异质性（P＝0.69，I2＝0%），利用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组有效率高于对照组，差异具有统计学意义［OR＝3.18，95%CI（1.89，5.36），P＜0.000 1］，见图3。

2.3.2 两组RSA患者妊娠早期保胎成功率M eta分析描述妊娠早期保胎成功率［18-21，24-26］的文献共7篇，所有研究不存在统计学异质性（P＝0.97，I2＝0%），利用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组妊娠早期保胎成功率高于对照组，差异具有统计学意义［OR＝3.62，95%CI（2.35，5.59），P＜0.000 01］，见图4。

图4 两组RSA患者妊娠早期保胎成功率M eta分析

2.3.3 两组RSA患者中医证候积分M eta分析描述中医证候积分［16-17，19-20，22，26］的文献共6篇，所有研究存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝92%），利用随机效应模型合并效应量，结果显示，提示观察组在降低中医证候积分方面显然优于对照组，差异具有统计学意义［MD＝-5.02，95%CI（-7.55，-2.50），P＜0.000 1］，见图5。

图5 两组RSA患者中医证候积分M eta分析

2.3.4 两组RSA患者凝血指标M eta分析

2.3.4.1 两组RSA患者D-二聚体水平M eta分析描述D-二聚体水平［16-19，21-25］的文献共9篇，所有研究存在统计学异质性（P＜0.000 7，I2＝70%），利用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组D-二聚体水平低于对照组，差异具有统计学意义［MD＝-0.09，95%CI（-0.11，-0.07），P＜0.000 01］，见图6。

图6 两组RSA患者D-二聚体水平M eta分析

2.3.4.2 两组RSA患者FIB水平M eta分析描述FIB水平［16，18-22，24-25］的文献共8篇，所有研究存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝99%），利用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组FIB水平低于对照组，差异具有统计学意义［MD＝-0.67，95%CI（-1.22，-0.12），P＝0.02＜0.05］，见图7。

图7 两组RSA患者FIB水平M eta分析

2.3.4.3 两组RSA患者APTT水平M eta分析描述APTT［16，19-20，22，25］的文献共5篇，所有研究存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝94%），利用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组APTT水平高于对照组，差异具有统计学意义［MD＝5.92，95%CI（3.02，8.82），P＜0.000 1］，见图8。

图8 两组RSA患者APTT水平M eta分析

2.3.4.4 两组RSA患者PT水平M eta分析描述PT［16，19-20，22，25］的文献共5篇，所有研究存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝99%），利用随机效应模型合并效应量，结果显示，两组患者PT水平比较，差异无统计学意义，［MD＝-0.13，95%CI（-1.34，1.09），P＝0.84＞0.05］，见图9。

图9 两组RSA患者PT水平Meta分析

2.3.4.5 两组RSA患者TT水平M eta分析描述TT［19-20，25］的文献共3篇，所有研究不存在统计学异质性（P＝0.84，I2＝0%），利用固定效应模型合并效应量，结果显示观察组TT水平高于对照组，差异存在统计学意义，［MD＝1.77，95%CI（1.48，2.07），P＜0.000 01］，见图10。

图10 两组RSA患者TT水平M eta分析

3 讨论

PTS即易栓症，依据导致其发生的原因可将其分为两类：一是机体凝血及纤溶相关基因（如凝血因子V及凝血酶原基因突变、蛋S和C缺乏等）突变造成的遗传性PTS；二是诱导机体出现高凝状态的疾病（如获得性高同型半胱氨酸血症、抗心磷脂综合征等）造成的获得性PTS［27-29］。虽然《复发性流产诊治的专家共识》指出，PTS引起RSA的具体机制尚未完全明确。但目前许多学者普遍认为，尽管易栓症患者在未孕时可以无任何临床表现，但在妊娠后，血液的高凝状态可诱导微血栓在蜕膜、胎盘绒毛及脐带血管内生成，引起胎盘内的血流灌注量减少，严重者可诱发胎盘梗死，胚胎缺血缺氧，导致生长发育受限，最终发生流产［30］。由于该类患者缺乏特异性的临床表现，导致目前PTS所致RSA的诊断标准仍处于探索阶段。目前，临床通常通过检测与凝血-纤溶系统相关因子水平，如D-二聚体、凝血四项及纤维蛋白降解产物等，根据检测结果是否存在血液的高凝倾向来判定RSA患者是否存在PTS［31］。此外，对于存在易栓倾向患者，当详细询问患者是否有血栓栓塞病史，或家族内是否存在与凝血功能异常相关病史，以及是否存在致使血栓形成的高危因素如创伤及手术史、激素使用情况、肾病综合征病史等［32］。治疗主要以阿司匹林、低分子肝素单独运用或者二者联合运用的抗凝治疗为主［33］。阿司匹林通过抑制血小板聚集及活化，防止血栓产生，从而改善胎盘血流状况［34］；低分子肝素通过改善血液黏稠度、抑制血栓形成和促使血栓溶解，从而改善胎盘微循环［35］。文献报道，运用阿司匹林及低分子肝素抗凝治疗在一定程度上能改善患者的血栓前状态，但存在血小板减少、出血倾向和骨质疏松等不良反应［36］。

中医学RSA属中医学“滑胎”“数堕胎”等范畴［37］。中医学认为，滑胎发生之根本在于肾虚，如《傅青主女科》［38］所言：“夫胎也者，本精与血之相结合而成，逐月养胎，古人每分经络，其实均不离肾水之养。故肾水足而胎安，肾水亏而胎动。”然瘀血为滑胎发生的最重要因素，如王清任在《医林改错》［39］言：“孕妇体壮气足，饮食不减，并无伤损，三个月前后，无故小产，常有连伤数胎者……不知子宫内，先有瘀血占据其地，胎至三月再长，其内无容身之地，胎病靠挤，血不能入胎胞，从旁流而下，故先见血，血既不入胎胞，胎无血养，小产。”血瘀证患者血液通常呈现聚、浓、凝、黏等高凝状态［40］，其所发生的瘀血阻滞病理改变与凝血-纤溶系统失衡导致的血液流变学改变相吻合［41］，血瘀为凝血-纤溶系统功能失衡而导致微循环障碍的关键病理改变［42］。故目前多数医家普遍认为，PTS所致RSA应当归属于“滑胎”肾虚血瘀证范畴［43］。因此，多数医家强调应采用补肾活血法治疗RSA，使得肾气旺盛，冲脉及任脉的固摄功能正常发挥，确保胚胎能够有所系；也可使瘀血祛，新血生，胞宫气血运行通畅，胚胎能够有所养［44］。虽然活血化瘀药物因其活血破瘀之功，为妊娠期女性慎用及禁用药物，但结合患者病情适当使用活血化瘀药物，可提高保胎成功率，但在使用过程中，需注意剂量及疗程，以免伤胎动胎，引起流产等不良妊娠结局。正如《黄帝内经》［45］所云：“大积大聚，其可犯也，衰其大半而止。有故无殒，亦无殒。”《医学心悟》［46］所言：“盖有病则病当之，故毒药无损乎胎气。然必大积大聚，病势坚强，乃可投之，又须得半而止，不宜过剂，则慎之又慎矣。”现代药理研究表明［47］，补肾活血中药可从多个靶点、多个系统调节机体功能，不仅能改善子宫内膜容受性、调控雌孕激素水平及免疫动态平衡，尤其能调节子宫动脉和卵巢动脉血流，改善胎盘血流状态，防止血栓产生，保证胚胎可获得充足的血供而正常的生长发育，避免再次流产的发生。

本次研究对纳入的11项RCT进行Meta分析，结果显示，观察组在提高有效率［OR＝3.18，95%CI（1.89，5.36），P＜0.000 1］及妊娠早期保胎成功率［OR＝3.62，95%CI（2.35，5.59），P＜0.000 01］，降低中医证候积分［MD＝-5.51，95%CI（-8.19，-2.84），P＜0.000 01］以及改善血栓前状态，如降低D-二聚体水平［MD＝-0.09，95%CI（-0.11，-0.07），P＜0.000 01］及FIB水平［MD＝-0.67，95%CI（-1.22，-0.12），P＝0.02＜0.05］，增加APTT［MD＝5.92，95% CI（3.02，8.82），P＜0.000 1］、TT［MD＝1.77，95%CI（1.48，2.07），P＜0.000 01］等明显优于对照组，差异均存在统计学意义。补肾活血法运用于PTS所致RSA患者保胎治疗中能有效提高有效率、妊娠早期保胎成功率，降低中医症状评分，改善血栓前状态，进一步说明补肾活血法在PTS所致RSA患者保胎治疗有一定的临床运用价值。但是，本研究纳入文献数量有限，且质量普遍偏低，大部分文献均为小样本研究、疾病诊断标准不一致、结局指标不完整。今后，需要量更高、样本量更大、研究设计更规范的文献，来进一步为补肾活血法治疗血栓前状态复发性流产提供可靠证据。