基于Meta分析的复方丹参注射液辅助治疗肾病综合征的系统评价*

胡晓磊，郭庆寅，张桂芬

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450002；3.银川市第一人民医院，宁夏 银川 750001

肾病综合征（nephroticv syndrome，NS）是一种临床综合征，其特征是大量蛋白尿导致低蛋白血症，并导致高脂血症、水肿和各种并发症。其原因是肾小球内受损的基底膜通透性增加，可能为肾脏自身的疾病，也可能为感染、糖尿病、系统性红斑狼疮、肿瘤或使用某些药物所致。对于特发性激素敏感型肾病综合征的首次发作和复发，类固醇（强的松龙）仍为一线治疗药物；对于频繁复发和激素依赖型肾病综合征，则建议使用免疫抑制剂（如环孢素、环磷酰胺）或联合其他药物治疗（如利妥昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司等）。此外，尚有利尿消肿、降压、降血脂等对症支持治疗。

中医学认为，肾病综合征病机以脾肾亏虚为本，以风邪、寒湿、湿热、瘀血为标。依据中医辨证治疗可取得满意疗效，而且，根据激素治疗的不同阶段配合中医药治疗，可达到减毒增效的目的。复方丹参注射液主要成分为丹参、降香，具有改善全血黏度、血浆黏度、抗凝的作用，临床应用广泛，但目前尚缺乏此药应用于NS的可靠循证医学证据。因此，本研究基于Meta分析，对复方丹参注射液辅助治疗肾病综合征进行系统性评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料所有数据库及图书馆等公开发表的关于复方丹参注射液辅助治疗肾病综合征且包含随机对照实验（randomized controlled trial，RCT）的研究，符合肾病综合征的诊断标准，治疗组为复方丹参注射液，对照组为对症治疗、空白对照、其他药物或常规治疗，设计方法中盲法不作特殊要求。

1.2 文献纳入标准①符合2014年日本肾脏病学会发布的原发性肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）最新临床实践指南的诊断标准：同时有大量蛋白尿（≥3.5 g·d-1）及低白蛋白血症（血清白蛋白≤3.0 g·dL-1），通常伴有水肿、血脂异常、凝血／纤溶系统异常、肾功能下降及免疫紊乱。治疗效果通常以治疗后尿蛋白水平来判定。②研究设计为RCT。③干预措施：治疗组主要为复方丹参注射液，对照组为其他药物或常规治疗，但不能含丹参制剂的其他中成药。④结局指标：主要包括白蛋白、24小时尿蛋白定量、血清胆固醇及肌酐变化程度以及有效率及尿蛋白转阴率。⑤检索语种为中英文。

1.3 文献排除标准①继发性肾病综合征。②合并有其他系统严重并发症。③文献原始数据缺失或存在明显错误。④统计方法使用错误导致数据不可信。

1.4 文献检索策略

1.4.1 检索数据库计算机检索中文数据库有：万方数据库、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）以及百度学术；英文数据库有：PubMed、The Cochrane Library、EMbase。检索时间自建库至2020年5月。

1.4.2 检索词中文检索词：“复方丹参注射液”“肾病综合征”“丹参”“随机对照实验”；英文检索词：＂nephrotic syndrome＂＂nephrotic＂“Compound Salvia miltiorrhiza injection”“Compound fu-fang injection”＂salvia miltiorrhiza＂“RCT”“randomised controlled trial”。

1.5 文献筛选由2人依据最初制定的研究目的、需要提取的结局指标等原则分别进行筛选及提取，若遇到意见不一致时，请教相关专业人士。初步筛查：通过阅读文献摘要和标题，剔除综述、指南、治疗建议及非RCT的病例报道等文献；复筛：排除数据不完整，结局指标无统计意义的文献。

1.6 信息提取由2人背对背进行，包括基本信息（作者、年代、样本量等）；对照组及干预的药物名称、剂量、给药途径、疗程等；方法学质量信息：研究设计方法、随机单位、随机方法、盲法、隐蔽分组、失访情况等；结局指标：主要包括白蛋白、24小时尿蛋白、胆固醇及血肌酐的变化程度以及有效率及尿蛋白转阴率等。若出现不一致时，由相关权威专家进行指导。

1.7 方法学质量评价采用Review Manager 5.3的Cochrance ROB偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，主要包括随机序列的生成方法、分配隐藏、盲法、数据的完整性、报告偏倚及其他偏倚。

1.8 统计学方法采用RevMan 5.3软件进行Me-ta分析。计量资料主要采用加权均数差（weighted mean differences，WMD）或标准化均数差（standardized mean differences，SMD）为效应指标；计数资料采用比值比（odds ratio，OR）或相对危险度（relative risk，RR）为效应指标；各效应值均给出点估计值和95%可信区间（credibility interval，CI）。为判断联合各试验进行分析的合理性，采用χ2检验结合I2判断各研究结果间的异质性检验（检验水准α＝0.1），若不存在异质性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效应模型进行分析；若存在异质性（P≤0.10，I2＞50%），首先进行异质性来源分析，然后确定是否能采用随机效应模型进行分析，如果研究间存在明显的临床异质性，采用亚组分析或敏感性分析等方法处理，或只进行描述性分析。Meta分析检验水准设为α＝0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果经过初步检索共获得相关文献74篇（中文73篇，英文1篇），经初筛和复筛最终纳入文献10篇［1-10］，均为中文文献，共包括642例患者，其中治疗组333例，对照组309例，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征本研究最终纳入10篇文献，均为国内研究，设计方法均为分治疗组及对照组的随机对照实验，入院时所有患者均符合肾病综合征的诊断标准。对照组采用常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用复方丹参注射液，疗程多为28 d。主要结局指标多采用治疗前后连续性变量均值±标准差来比较，见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 方法学质量评价所有纳入文献均未提及随机方法、隐蔽分组、盲法，无脱落患者，未提及随访，Cochrance ROB偏倚风险评估图及方法学质量评价表见图2、表2。

图2 Cochrance ROB偏倚风险评估图

表2 方法学质量评价表

2.4 M eta分析结果

2.4.1 血清白蛋白对所纳入研究的7篇文献［2-5，7，8，10］进行血清白蛋白变化程度比较，异质性检验P＜0.000 1，I2＝82%，表明各研究结果间存在异质性，选择随机效应模型进行Meta分析，WMD＝6.57，95%CI（4.35，8.78），治疗效应Z＝5.81，P＝0.000 01，有统计学意义，表明治疗组疗效优于对照组，见图3。

图3 血清白蛋白M eta分析图

2.4.2 24 小时尿蛋白定量对所纳入研究的7篇文献［2-5，7-8，10］进行24小时尿蛋白定量变化程度比较，异质性检验P＜0.000 01，I2＝99%，表明各研究结果间存在异质性，选择随机效应模型进行Meta分析，WMD＝-1.52，95%CI（-3.61，0.57），治疗效应Z＝1.43，P＝0.15，P＞0.05，无统计学差异，表明治疗组与对照组在改善肾病综合征患者24小时尿蛋白定量效果方面无差别，见图4。

图4 24小时尿蛋白定量M eta分析图

2.4.3 血肌酐对所纳入研究的5篇文献［4-6，2，10］进行血肌酐变化程度比较，异质性检验P＜0.000 01，I2＝89%，表明各研究结果间存在异质性，选择随机效应模型进行Meta分析，WMD＝-21.65，95%CI（-46.35，3.05），治疗效应Z＝1.72，P＝0.09，P＞0.05，无统计学差异，表明治疗组与对照组在改善肾病综合征患者血肌酐水平方面无差别，见图5。

图5 血肌酐M eta分析图

2.4.4 胆固醇对所纳入研究的7篇文献［2-3，5-8，10］进行胆固醇变化程度比较，异质性检验P＜0.000 01，I2＝85%，表明各研究结果间存在异质性，选择随机效应模型进行Meta分析，WMD＝-0.91，95%CI（-1.38，-0.44），治疗效应Z＝3.80，P＝0.0001，有统计学意义，表明治疗组疗效优于对照组，见图6。

图6 胆固醇M eta分析图

2.4.5 全血黏度对所纳入研究的3篇文献［1-2，6］进行全血黏度变化程度比较，异质性检验P＝0.96，I2＝0%，表明各研究结果间存在同质性，选择固定效应模型进行Meta分析，WMD＝-0.7，95%CI（-0.79，-0.62），治疗效应Z＝15.55，P＜0.000 01，有统计学差异，表明治疗组疗效优于对照组，见图7。

图7 全血黏度M eta分析图

2.4.6 有效率对所纳入研究的2篇文献［1，9］进行有效率比较，异质性检验P＝0.4，I2＝0%，表明各研究结果间存在同质性，选择固定效应模型进行Meta分析，OR＝4.21，95%CI（1.62，10.94），治疗效应Z＝2.95，P＝0.003，有统计学意义，表明治疗组疗效优于对照组，见图8。

图8 有效率M eta分析图

3 讨论

本研究以Meta分析的方法对常规西医治疗和复方丹参注射液辅以常规治疗对肾病综合征的疗效及安全性进行比较，结果在有效率、血清白蛋白治疗前后水平、全血黏度下降程度及降低血浆胆固醇方面均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而24小时尿蛋白定量及血肌酐水平上，二者无统计学意义（P＞0.05）。所有纳入的文献均未提及药物不良反应，安全性良好。

NS发病机制复杂，由内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞组成的肾小球滤过屏障功能障碍是肾病综合征的特征［11-12］。中医学认为，肾病综合征常因气滞、气虚而致血瘀，或因脉络损伤而致血瘀，或因湿热郁久不解而致血瘀。瘀血既是病理产物，又是加重病情的致病因素，是在多种致病因素作用下产生的一种高聚、高黏、高凝的病理状态，与血管内皮损伤密切相关［13］。中药丹参是活血化瘀的代表药物，可减轻肾小管间质损伤，减少尿蛋白排泄，改善肾小球硬化，增加肾脏血流量，有利尿、降脂、抗缺氧、清除氧自由基的作用［14-15］。《神农本草经》谓丹参：“味苦，微寒，主治积聚，破瘕，除瘕。”复方丹参注射液是由丹参和降香提取的复方制剂，丹参入血分，降香入气分，两药共用，具有较强的理气活血行瘀之功效。研究发现，丹参注射液可降低阿霉素大鼠肾脏皮质Ⅳ型胶原和层黏连蛋白的含量，减轻阿霉素所致肾小球硬化程度［16-23］。

本系统评价纳入研究未提及随机分组方法、盲法等，且样本量小，可能存在因随机误差造成的假阴性或假阳性结果，其结论可能存在偏倚；研究地点均为国内，对其研究结果的外推有所限制；纳入研究多采用中间指标（如24小时尿蛋白定量、血肌酐、全血黏度等），无文献采用终点指标（如终末期肾病发生率），难以评价远期疗效。以上问题使本文献具有一定局限性。此外，所纳入文献也未提及随访，使得对患者远期预后的判断存在限制。

综上所述，肾病综合征致病因素多样，机制复杂，在西医常规治疗基础上辅以复方丹参注射液可提高临床综合疗效，减轻药物不良反应，但由于纳入研究本身质量较低，以及Meta分析过程中某些不可避免的因素，导致偏倚的客观存在，影响结论的真实性，因此需要更多前瞻性、大规模的高质量临床随机对照研究加以验证。