口服益生菌对结直肠癌化疗患者免疫力影响的Meta分析

2022-01-24梁志王继军李鹏达乌日嘎郝继伟宋晓彪胡江李燕

现代消化及介入诊疗 2021年10期

梁志,王继军,李鹏达,乌日嘎,郝继伟,宋晓彪,胡江,李燕

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是一种恶性消化道肿瘤。一项关于统计全中国恶性肿瘤的研究数据统计表明，近年来其患者的发病率和死亡率有较为明显的增加趋势[1]。结直肠癌治疗的传统方案是标椎化手术治疗,同时术后通常都会对肿瘤进行化疗以预防转移,然而化疗药物的毒副作用导致患者免疫力下降极其严重,导致患者很难完成标椎化的治疗,极大地危害了病人的健康和生存质量[2]。益生菌制剂是一种在人体肠道内维持肠道微生态平衡、调节菌群失衡的一种口服制剂。随着时代的发展，益生菌制剂对消化系统的研究也不断深入，在包括结直肠癌等恶性肿瘤领域发挥着重要作用[3]。最近有研究者发现[4]，益生菌可以调节结直肠癌化疗患者的免疫力。本研究采用Meta分析的方法，探讨分析口服益生菌制剂对结直肠癌化疗患者免疫力的影响。

1 材料与方法

1.1 检索策略

利用PubMed、The Cochrane Library、Embase、CNKI、SinoMed 、WanFangData 、VIP数据库中搜索到截止2021年5月出版的相关文献。中文检索词包括益生菌、化疗、免疫力、结直肠癌等。英文检索词包括Probiotics、Chemotherapies、Immunity、Colorectal Cancer等,检索流程采取主题词联合自由词的方法。

1.2 纳入标准

①结直肠癌术后接受化疗的患者，并且使用益生菌制剂。②文献记录患者的免疫力情况。③临床随机对照实验(randomized controlled trial, RCT),限中、英文文献。

1.3 排除标准

①专题讲座与个人评述。②动物性研究。③排除无法获取全文的文献。④排除非RCT实验。

1.4 数据提取和文献质量评价

在获取相应的文献资料后录入 Excel 表格由2名研究者独立编制和完成,并相互进行交叉审查和核对。具体资料包括：①基本情况: 出版人姓名,出版时间；②实验具体方案；③结局指标：CD3+、CD4+、CD8+与CD4+/CD8+以及患者粪便中SIgA含量的均值与标准差。通过Cochrane手册中标椎化的随机对照实验中偏倚风险评价工具来考核与评价各个RCT相关文献质量[5]。其内容主要包括:①实验方法是否随机;②分类方式是否被分配与隐藏;③盲法在试验中是否运用;④是否有选择性报告分析;⑤其他偏倚。

1.5 统计分析

通过RevMan5.3联合Stata16.0技术软件对数据进行统计。阅读全文若结局指标由不同单位显示,以标椎化均数差(standardized mean difference,SMD)为基础作为量效统计量,若结局指标由相同单位显示，以加权均数差(weighted mean difference,WMD)作为量效统计量,以95%可信区间(confidence interval,CI)表示。利用Q检验计算异质性,若各结果间存在异质性则P<0.1,同时需结合I2判断其异质性大小。若I2>50%,数据间存在较强异质性,采用随机效应模型,反之，如果I2<50%,数据间异质性较小,采用固定效应模型。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

按照标准化主题词结合自由词形式进行检索相应的数据库,共累计获取22篇文献[6-17],按照严格的筛选条件进行挑选,最终共获取6篇文献且均为RCTs[6-11]，共计631名病人。具体筛选流程详见图1,文献基本情况详见表1。

2.2 纳入文献质量评价结果

通过Cochrane手册推荐的随机对照实验偏倚风险评价表对文献进行质量评价。主要包括7项内容，评价过程借助RevMan 5.3软件完成并绘制偏倚风险图(图2,图3),由图所示纳入文献皆为高质量文献。

图2 偏倚评价比例表

图3 偏倚评价比例表

2.3 结局指标

2.3.1 CD3+共纳入2篇研究, 合计235例患者,报道益生菌联合化疗对结直肠癌CD3+细胞数量的影响。文献异质性小,Meta分析主要采用固定效应模型方法进行处理:在化疗过程中口服益生菌可以提升结直肠癌患者CD3+细胞数量,其结果有明显统计学差异[WMD=3.28,95%CI(2.36,4.20),P<0.05],结果见图4。

图4 益生菌组与对照组结直肠癌化疗患者CD3+

2.3.2 CD4+共纳入6篇研究,合计631例患者,报道益生菌联合化疗对结直肠癌CD4+的影响。因文献异质性较强,Meta分析主要采用随机效应模型方法进行处理:在化疗过程中口服益生菌可以提高结直肠癌患者CD4+的数量,其结果有明显统计学差异[SMD=1.83,95%CI(1.05,2.61),P<0.05],结果见图5。

图5 益生菌组与对照组结直肠癌化疗患者CD4+

2.3.3 CD8+共纳入6篇研究,合计631例患者,报道益生菌联合化疗对结直肠癌CD8+的影响。因文献异质性较强,Meta分析主要采用随机效应模型方法进行处理:在化疗过程中口服益生菌可以降低结直肠癌患者CD8+的数量,其结果有明显统计学差异[SMD=-1.26,95%CI(-2.20,-0.33),P<0.05],结果见图6。

图6 益生菌组与对照组结直肠癌化疗患者CD8+

2.3.4 CD4+/CD8+共纳入6篇研究,合计631例患者,报道益生菌联合化疗对结直肠癌CD4+/CD8+的影响。因文献异质性较强,Meta分析主要采用随机效应模型方法进行处理:在化疗过程中口服益生菌可以提高结直肠癌患者CD4+/CD8+的数量,其结果有明显统计学差异[SMD=1.81,95%CI(0.95,2.66),P<0.05],结果见图7。

图7 益生菌组与对照组结直肠癌化疗患者大肠杆菌CD4+/CD8+

2.3.5 粪便中SIgA共纳入2篇研究,合计126例患者,报道益生菌联合化疗对结直肠癌粪便中SIgA的影响。因文献异质性小,Meta分析主要采用固定效应模型方法进行处理:在化疗过程中口服益生菌可以提高结直肠癌患者粪便中SIgA的数量,其结果有明显统计学差异[WMD=0.43,95%CI(0.35,0.51),P<0.05],结果见图8。

图8 益生菌组与对照组结直肠癌化疗患者粪便中SIgA

2.4 敏感性分析与偏倚检验

采用排除逐个效应量方式进行敏感性分析,其结果未明显变化,表明该 Meta 分析稳定性较好，选取CD4+进行偏倚检验，如图9所示，由于纳入文献较少，存在一定的发表偏倚有待今后纳入更多的研究，减少发表偏倚。

图9

3 讨论

3.1 纳入研究结果分析

人类的免疫细胞主要由T淋巴细胞(T lymphocyte)与B淋巴细胞(B lymphocyte)以及自然杀伤细胞(NK)组成。其中绝大多研究认为在免疫细胞中T淋巴细胞功能最为重要[18-20],T淋巴细胞依据其细胞表面的免疫标记物的不同，分为CD3+、CD4+与CD8+的细胞亚群。其中CD3+细胞是绝大多数淋巴细胞都具有的抗原。CD4+细胞在众多免疫细胞中是最重要的一类细胞，其主要起着桥梁作用，发挥其自身细胞免疫的作用时，同时也参与体液免疫。CD8+细胞目前研究认为该细胞对其他免疫细胞有一定的抑制作用。CD4+/CD8+比值的相对稳定通常表明机体免疫功能的平衡状态。粪便中的SIgA是肠道内浆细胞分泌产生的一种抗体。该抗体是肠道黏膜免疫的重要组成部分，在肠道内阻止致病菌群对人体的侵袭。对人体发挥着极强的免疫保护力[21-22]。

3.2 研究意义

临床研究显示,绝大多数结直肠癌患者会出现肠道菌群失衡及免疫功能减低的现象，并且会随着病情的进展会日益严重[23-24]，外科根治性手术切除后的化疗虽然可以预防肿瘤的复发，但是化疗药物的免疫抑制现象也会导致患者免疫力低下，从而伴随着感染、消瘦、贫血等严重的不良反应，导致患者往往无法完成规律的化疗周期，针对上述现象，在临床工作中通常是调整化疗方案或者是降低化疗药的剂量来改善患者化疗后免疫力下降产生的不良反应[25],但是效果却未明显改善,严重影响结直肠癌患者的治疗效果及生存质量，同时，单方面的调整化疗方案也会加剧肠道内的菌群失衡，，既往研究表明，在化疗的过程中，外源性的口服益生菌制剂在调节患者的肠道菌群的同时，提高患者的免疫力，进一步延缓肿瘤的进展[26-27]。本次研究则通过Meta分析，发现在化疗过程中外源性的进食益生菌制剂可以显著提高患者外周血免疫细胞的数量以及肠道内的SIgA含量。通过本次研究可以为广大医务工作者提供一种综合性治疗方式。