新冠肺炎患者出院1个月后呼吸功能障碍预测列线图的构建与验证

江 健，沈 鹏，游煌俊，刘冲冲，李墨逸，周从阳，王子雯，冯 珍

(南昌大学第一附属医院 a.康复医学科；b.急诊科，南昌 330006)

新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)是一种由SARS-CoV-2感染引起的病毒性呼吸道疾病。流行病学研究[1-2]表明，该疾病主要通过空气传播，具有传播速度快、传染性强的特点。随着疫情防控的加强及疫苗的接种，新冠肺炎患者残存的呼吸功能障碍需要受到重视，包括呼吸困难、气短、胸痛、言语或运动功能丧失。因此，对呼吸功能障碍高危患者的早期发现并及时干预对新冠肺炎患者的进一步康复具有重要意义。

新冠肺炎患者出院1个月后的呼吸功能障碍的预测研究较少，本研究前瞻性分析新冠肺炎患者临床资料，旨在建立新冠肺炎患者呼吸功能障碍的预测模型，采用LASSO(the least absolute shrinkage and selection operator)回归模型分析呼吸功能障碍发生的影响因素，在此基础上建立列线图预测模型，为临床早期、及时、准确地评估患者呼吸功能水平，指导康复方案制定提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年2月1日至3月1日在南昌大学第一附属医院接受住院治疗的96例新冠肺炎患者。本研究得到医院伦理委员会的批准。

纳入标准：

1)符合国家卫生健康委办公厅、国家中医药管理局办公室2020年3月3日发布的《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)的通知》中关于新冠肺炎的确诊病例标准，且达到解除隔离出院标准者[3]。

2)年满18周岁。

3)意识清晰。

4)自愿参加研究并签署知情同意书。

排除标准：

1)生命体征不平稳。

2)合并严重的肝、肾、血液病变以及内分泌系统原发病。

3)有精神异常、有药物滥用或依赖史。

1.2 评价指标和标准

收集患者的年龄、性别、住院时间、就医延迟天数(DMT)、临床分型、吸烟史、基础疾病、体重指数(BMI)，DMT定义为出现临床症状至入院治疗的时间间隔。于患者出院1个月后对患者进行呼吸功能评定。

在本研究中，符合以下一个或多个条件的患者被定义为呼吸功能障碍：1)最大吸气压(PImax)低于预测值的50%[4]；2)改良英国医学研究委员会呼吸困难量表评分(mMRC)>0[5]；3)6 min步行试验步行距离<425 m[6]。

1.3 统计学方法

为提高统计效力，使用多重插补[7]减少分析中数据缺失值引起的偏差。具体来说使用马尔可夫链蒙特卡罗法(MCMC)填补住院时间、BMI和DMT的缺失数据。

使用LASSO回归筛选独立危险因素[8-10]。采用多元Logistic回归分析建立预测模型，并制作列线图。使用一致性指数(C-index)评估该预测模型的准确性[11]。

2 结果

2.1 一般资料

96例新冠肺炎患者中，43例出现呼吸功能障碍。3个变量存在数据缺失(住院时间3例、BMI 9例、DMT 3例)。年龄(43.9±13.5)岁，男性占61.5%。轻型1例，普通型63例，重型27例，危重型5例。31%的患者有吸烟史，36%的患者有基础疾病，DMT(2.95±3.47)d，住院时间(18.8±7.21)d，BMI(24.3±3.46)kg·m-2。见表1。

表1 患者一般资料

2.2 预测变量的筛选

在对原始数据进行多重插补后，通过LASSO逻辑回归模型从8个潜在预测因素中选择6个非零系数的预测变量(年龄、性别、DMT、临床分型、吸烟史、基础疾病)。见图1A—B。

A:使用10次交叉验证和最小标准从LASSO回归中选择最佳参数(λ)。绘制偏似然偏差(二项偏差)曲线与对数(λ)的关系曲线。使用最小标准和最小标准的1个标准误差在最佳值绘制垂直线。B:8个潜在预测变量的LASSO系数剖面。根据对数(λ)序列绘制了系数剖面图。

2.3 个性化预测列线图模型的构建

使用6个预测因素(性别、年龄、DMT、临床分型、吸烟史、基础疾病)和患者出院1个月后呼吸功能障碍情况构建了新冠肺炎患者出院1个月后呼吸功能障碍预测列线图(图2)。每个预测变量对应于一个特定点，方法是向上画一条直线指向点轴。当积分之和位于总积分轴上后，通过直接向下拉向预测概率轴，该点表示患者出院1个月后存在呼吸功能障碍的概率。如患者DMT是0，向上划一条线对应的分值就是17.5，性别女对应分数为27.5，年龄30对应的分数是10，疾病严重程度中度的对应分数是85，有吸烟史对应的分数17.5，无基础疾病对应分数为0，总分为17.5+27.5+10+85+17.5=157.5，在总分上找到157.5的位置向下划线得出符合这种条件的患者出院1个月后存在呼吸功能障碍的概率为0.82(82%)。由图2可知，通过将每个预测变量相对应的分数相加，总分越高表明患者出院1个月后存在呼吸功能障碍的概率高，即年龄较大、女性、更加严重的临床分型、有基础疾病、有吸烟史、DMT较短，则后期出现呼吸功能障碍的可能性越高。

每个预测变量对应于一个特定点，方法是向上画一条直线指向点轴。当积分之和位于总积分轴上后，通过直接向下拉向预测概率轴，该点表示患者出院1个月后存在呼吸功能障碍的概率。(注：Delayed Medical Treatment:DMT；gender:性别；age:年龄；clinical classification:临床分型；smoking history:吸烟史；underlying disease:基础疾病)

2.4 列线图的性能验证

区分度是指模型正确区分非事件和事件的能力，可使用C-index进行评估。C-index类似于受试者工作特征曲线(ROC)的曲线下面积(AUC)。本次构建的列线图C-index为0.78(95%CI:0.69～0.87)，表明该模型具有良好的判别能力(图3A)。校准度衡量的是预测概率与实际结果在数值上的吻合程度。这是根据模型按升序产生的预测概率将数据分成10组(十进制)来绘制的。然后，对于每十分位数，将实际事件发生率与Logistic方法估计的平均预测概率进行比较。校准图测量预测概率与实际结果在数值上的吻合程度。本模型中的校准是充分的，并且模型具有良好的校准度(图3B)。

A：ROC曲线。C-index为0.78(95%CI:0.69～0.87)。B：校准图。显示了基于列线图的预测概率与研究队列的实际值之间的关系。X轴代表了预测风险的下降，Y轴显示了呼吸功能障碍的预测和实际概率。

3 讨论

新冠肺炎是一种病毒性呼吸道疾病，在全世界范围内以不可预测的速度传播，对全球经济和公共卫生造成重大影响。目前已有一些研究[12]致力于建立新冠肺炎的预测模型，主要包括用于预测在一般人群中发展新冠肺炎或新冠肺炎入院的风险模型、疑似感染患者的诊断模型以及预测死亡风险、严重疾病进展或住院时间的预后模型。然而，对新冠肺炎出院患者后遗症的预测模型尚未见报道。新冠肺炎患者治愈后将在出院后很长一段时间内存在伴随呼吸困难、气短、胸痛胸闷、言语或运动功能丧失等症状，对康复结局产生不良影响。探究影响呼吸功能障碍程度的影响因素，尽早预测新冠肺炎患者出院后的呼吸功能障碍，以帮助医护人员在分配有限的医疗资源时对患者进行分类，并及时调整治疗方案，提高疗效，降低呼吸功能障碍的风险至关重要。

本研究探讨了新冠肺炎出院患者的年龄、性别、住院时间、DMT、临床分型、吸烟史、基础疾病以及身体质量指数与呼吸功能障碍的相关性，发现年龄、性别、DMT、临床分型、吸烟史、基础疾病与出院后呼吸功能障碍显著相关，对预测新冠肺炎出院患者呼吸功能障碍有一定的预测作用。本研究建立的模型具有良好的区分度，并与内部验证一致。年龄较大、女性、更加严重的临床分型、有基础疾病、有吸烟史、DMT较短，则后期出现呼吸功能障碍的可能性越高。

一些研究[13-16]表明，新冠肺炎患者年龄与死亡率呈正相关。本研究发现，患者年龄越大，存在呼吸功能障碍的可能性越大。T细胞和B细胞功能的下降取决于年龄和Ⅱ型细胞因子的增生，这可能导致对病毒复制和载量的控制力下降，使促炎反应进一步恶化，从而导致疾病的严重程度增加及不良预后[17]。NASIRI等[18]发现，男性和女性在重症监护室入院方面没有显著差异。另一方面，性别影响死亡率，新冠肺炎女性的死亡率明显低于男性[OR=3.4；95%CI:1.2～9.1，P=0.01]。这与严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的早期冠状病毒流行导致男性死亡率高于女性的状况类似。本研究发现，患有新冠肺炎的女性在出院后更有可能持续存在呼吸功能障碍，可能与女性呼吸功能恢复较慢有关。据报道[19]，糖尿病、高血压、心脏病、慢性肺病和癌症等基础疾病是导致严重疾病和死亡的危险因素。一项针对中国1590例新冠肺炎患者基础疾病及其影响的研究[20]表明，循环或内分泌相关疾病在新冠肺炎患者中较为常见，患有一种或多种基础疾病的患者临床预后较差。本研究的结果提示，存在基础疾病的患者出现呼吸功能障碍的概率更高。

一项Meta分析[21]显示，与非重型组相比，重型/危重型组吸烟者的比例更高[吸烟:OR=2.04，95%CI:1.32～3.15，P=0.000 6]。同样，在本研究中，吸烟患者的呼吸功能障碍概率较不吸烟患者更高。此外，本研究发现，更严重的临床分型预示着呼吸功能障碍的可能性越大。肺是新型冠状病毒最重要的靶器官[22]，临床分型代表了疾病的严重程度，而严重程度会导致患者更易出现呼吸障碍。另外，本研究还发现，DMT越短，呼吸功能障碍的概率越高。出现该结果的原因不明，尚需进一步的研究。

综上所述，年龄、性别、DMT、临床分型、吸烟史、基础疾病是发生新冠肺炎后呼吸功能障碍的独立危险因素。本研究建立的列线图预测模型具有较好的预测能力和区分度，可为早期筛查高风险呼吸功能障碍人群提供参考。本研究的优点在于临床医生可以较容易地获得使用该模型所需的数据。不过，该模型尚需后期通过外部验证来证明其具体预测性能。