如何优化心力衰竭合并感染患者的抗菌药物治疗策略〔1〕

郑文灿，叶伟

(曲靖市第一人民医院，云南 曲靖 655000)

心力衰竭(HF)是指心肌收缩功能或舒张功能下降，心脏负荷、外周血管阻力增加、心排出量急剧下降的心脏疾病，起病急、病情进展迅速[1-2]。感染是引发HF的常见诱因，同时HF患者合并感染和死亡的风险高。由于HF患者血流动力学变化可导致抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD)参数的变化，因此，该类患者需进行个体化抗感染治疗。

1 HF的流行病学特点和高危因素

随着年龄的增长，心力衰竭患者的发病率和病死率逐渐升高。国外研究表明[3]：70 岁以上老年人的患病率可超过10%，其整体预后较差，1 年病死率超过50%，5 年病死率超过66%，10 年病死率高达90%。因此，HF成为21世纪最重要的心血管疾病。除年龄外，女性、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、瓣膜性心脏病、心房颤动、呼吸衰竭、肾功能不全等均是HF发生的高危因素[4]。

2 HF致感染的机制

呼吸道感染是心力衰竭最常见、最重要的并发症。心力衰竭患者心肌收缩功能明显下降，使射血能力降低，导致心包积血，同时由于左心室舒张障碍，静脉回心血量下降，导致肺部淤血，引起支气管黏膜充血和水肿等病理性改变，同时由于肺部分泌物淤积，微生物生长繁殖，容易出现肺部感染[5]；长期感染可导致机体循环障碍、营养不良、免疫功能受损，亦可出现其他部位感染[6]。

3 HF患者病原菌感染的类型及其药物选择

陈婉婉等[7]研究发现，HF患者致病菌以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌为主。黄英等[8]研究表明，以呼吸道感染为主，其次为泌尿道和消化道感染，其病原菌以大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌为主。分析其原因为，HF患者通常为合并糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病的老年患者。针对该类人群，需考虑以革兰阴性菌为主的致病菌感染，指南推荐给予青霉素/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素/酶抑制剂复合物、头孢霉素类、氧头孢烯类，必要时可联合大环内酯类或呼吸氟喹诺酮类[9]。

4 HF对抗菌药物药代动力学的影响

出现HF时，每搏输出量、心排血量和心脏指数等降低，导致冠状动脉供血不足，其血流动力学障碍导致机体组织器官灌注不足，使抗菌药物的PK/PD发生变化[10]。心力衰竭合并肾功能不全时，对经肾脏代谢比例(FR)>0.7的药物影响较大；合并肝功能不全时，对FR<0.3的药物影响较大[11]。同时，HF存在液体超负荷，会影响抗菌药物的表官分布容积(Vd)，表现为肺水肿、脏器淤血、外周水肿及第三间隙积液等，引起Vd变化。此外，HF患者常合并低蛋白血症。低蛋白血症可导致机体免疫球蛋白合成障碍，使机体免疫功能下降，导致感染发生，使毛细血管通透性增加，加重渗液及组织水肿。血液中的抗菌药物渗漏到组织间隙，使有效血药浓度降低[12]。

5 优化给药方案需考虑的因素及策略

5.1 避免合并使用有心脏毒性的药物

HF患者几乎均患有器质性心脏病，多有心律失常等基础疾病，合并用药较多，且部分患者还有肝肾功能不全。抗菌药物治疗HF合并感染的患者时应充分评估其危险因素，包括合并用药、电解质紊乱、肝肾功能、心电图等来权衡抗菌药物方案的风险及受益。可引起Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速(TdP)的常用抗菌药物，包括大环内酯类、喹诺酮类及唑类抗真菌药，部分头孢菌素类药物可致室性早搏及TdP，如：韩菲等[13]报道了1 例化脓性扁桃体炎患者口服头孢呋辛酯片致频发室性早搏；黄青丽[14]在对抗菌药物致78 例患者心律失常的研究中发现，头孢哌酮舒巴坦、头孢唑林、头孢拉定是引起心律失常的主要药物。因此，使用上述药物时应密切监测心电图及电解质浓度，控制抗菌药物的浓度和滴速，减少合并用药；当心电图校正Q-T间期>500 ms，或较基线延长60 ms以上时需警惕潜在危险，重新评估治疗方案，并监测心电图至恢复正常[15]。

5.2 依据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案

目前，HF合并感染患者的抗菌药物PK/PD临床研究资料较少，仅限于重症医学领域的个别研究[16]。对于心输出量降低，尤其是伴器官、外周组织低灌注的HF患者，抗菌药物清除率下降，药物谷浓度升高，推荐适当减少抗菌药物的剂量以避免药物蓄积导致不良反应。对于经过双通道排泄的药物或非酶途径代谢和肾排泄较少的药物，如头孢曲松、莫西沙星、利奈唑胺等，药物蓄积情况则相对较少，可不予调整。其次，HF合并低蛋白血症及组织水肿时，亲水性抗菌药物的Vd增大，常规剂量难以达到有效血药浓度，应调整剂量，并应用首剂负荷量以尽快使血药浓度达到目标值。亲脂性抗菌药物由于本身Vd较大，低蛋白血症对其Vd影响较小，用药时无需调整。不同抗菌药物的Vd及在HF患者中Vd的变化见表1。

表1 常见抗菌药物的Vd及HF患者抗菌药物Vd变化情况

5.3 血药浓度监测与个体化给药方案

HF患者通常为老年患者，同时可合并肝肾功能不全或低蛋白血症，上述因素使药物的清除率、半衰期等参数变化较大。《中国万古霉素治疗药物监测指南》解读[17]推荐：针对老年患者，特别是肝肾功能不全患者，为使血药谷浓度维持在10～15 mg/L，需进行血药浓度监测，在确保临床疗效的同时减少肾毒性等不良反应的发生；替考拉宁蛋白结合率高，HF患者常合并低蛋白血症，因此按照常规剂量给药，低蛋白血症可加速药物的排泄，浓度-时间曲线下面积(AUC)与最低抑菌浓度(MIC)的比值(AUC0～24/MIC)未能达标，往往导致抗感染治疗的失败，因此需同时增加负荷剂量和维持剂量[18]。HF患者还多合并使用血管活性药物和利尿剂，亦可影响抗菌药物的PK/PD，因此针对上述治疗窗窄的抗菌药物，不仅需要调整负荷剂量和维持剂量，同时需进行血药浓度监测，优化抗菌药物治疗活性。

综上所述，HF患者由于其病理生理学改变可影响抗菌药物的PK/PD，抗感染治疗中需综合考虑药物与机体的因素调整治疗方案，对提高临床疗效、促进抗菌药物的合理应用具有重要意义。