应用托法替布治疗类风湿关节炎的有效性及安全性

孟 涛

类风湿关节炎是最常见的关节疾病之一，它是一种以关节对称发展的慢性滑膜炎为特征的自身免疫性疾病，伴随着疾病的不断进展，可导致关节及周围组织的破坏，导致关节肿痛、关节畸形和功能丧失，严重影响患者生活质量和自理能力。类风湿关节炎经典的治疗方案，是使用包括甲氨蝶呤、来氟米特在内的改善病情抗风湿药（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs），因 为这类药物可以延缓患者关节病情的进展，可以改善患者关节症状，进而保护患者关节功能，提高患者生活质量，因此这类药物目前仍是治疗类风湿关节炎的一线药物。然而，传统DMARDs存在起效缓慢，对部分患者效果不佳等缺点。

托法替布是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂。近年来应用于治疗类风湿关节炎，有研究表明联合应用托法替布和DMARDs可能是一种更为有效的治疗方案。而在最新的类风湿关节炎治疗指南中，也提示托法替布可能具有重要的治疗价值。因此，本文就联合应用托法替布和DMARDs对类风湿关节炎的有效性及安全性进行评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我科2020年9月-2021年8月收治的因类风湿关节炎住院的患者共81例作为研究对象。其中，男性患者20例（24.7%），女性患者61例（75.3%），平均年龄（58.6±13.6）岁，平均身高（159.4±6.4）cm，平均体质量（57.0±9.4）kg。

1.2 纳入标准与排除标准 ①纳入标准：基于患者关节症状、体征、实验室检测及影像学检查，符合2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合提出的类风湿关节炎诊断标准的患者；入院前已正规使用传统DMARDs药物（甲氨蝶呤或来氟米特），现为求进一步治疗类风湿关节炎，入住我科的患者。②排除标准：患者一般身体状况较差，合并有心脏病或慢性肺功能不全等严重基础疾病者；有恶性肿瘤，结核，活动性感染等疾病的患者；因未正规治疗（如院外长期使用激素）等其他原因，需住院行进一步治疗的患者；有托法替布使用禁忌症的患者。

1.3 治疗方法 患者入院前或在入院后使用托法替布前，已正规使用传统DMARDs药物（甲氨蝶呤：每周1次，每次10 mg。或使用来氟米特：每天1次，每次20 mg）达4周或以上。入院后继续予以传统DMARDs药物口服，并完善检查，包括血常规、血电解质、肝功能、肾功能、C反应蛋白、血沉等，评估患者疼痛评分和巴氏指数，记录相关基线数据。同时，予完善心电图、胸部电子计算机断层扫描（CT）、腹部超声或腹部CT、血清肿瘤标记物等检查检验，以排查患者是否有恶性肿瘤、结核、活动性感染等疾病，评估患者是否存在使用托法替布的用药禁忌。患者排除用药禁忌，经知情同意后，予以联合应用托法替布和传统DMARDs药物控制病情，传统DMARDs药物用法用量同前文所述，托法替布用法用量为每天2次，每次5 mg。予联合用药5～7天后，复查患者血常规、血电解质、肝功能、肾功能、C反应蛋白、血沉等指标，再次评估患者疼痛评分和巴氏指数，记录相关治疗后数据。其中，血常规、血电解质、肝功能、肾功能、C反应蛋白、血沉等检验指标，均由我院检验科使用统一仪器及试剂检验报告。患者疼痛评分使用“0-10数字疼痛强度量表”，即0分代表无痛，1～3分代表轻度痛，4～6分代表中度痛，7～9分代表重度痛，10分代表最剧烈疼痛，患者在宣教后告知评估者最接近关节疼痛程度的数值，并予以记录。巴氏指数评分即自理能力评估，患者在宣教后，回答评估者询问问题，获得相应分值，总分0分代表所有日常生活全部需要帮助，总分100分代表日常生活完全可以自理，无需他人帮助。询问的问题包括完成以下生活项目的自理能力情况：进食，洗澡，修饰，穿衣，控制大便，控制小便，如厕，床椅转移，平地行走45 m，上下楼梯。

1.4 观察指标 记录并分析患者联合应用托法替布和传统DMARDs药物前后的关节疼痛评分（0-10），巴氏指数（0-100），炎症指标（C反应蛋白、血沉），血常规（白细胞计数、中性粒细胞绝对值、血红蛋白、血小板计数），血电解质（钾、钠、钙、镁），肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰基转移酶、总蛋白、球蛋白、白蛋白）和肾功能（肌酐、尿素氮、尿酸）。患者用药后，注意观察并记录分析其感染等相关并发症的发生情况。

1.5 统计学方法 采用Stata 16.0软件进行数据统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，运用配对t检验进行数据分析；计数资料以例和率表示。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者治疗前后关节疼痛评分、巴氏指数评分、炎症指标的比较 患者联合用药后对比联合用药前，患者的疼痛评分下降，巴氏指数升高，炎症指标（C反应蛋白和血沉）下降，差异均有统计学意义 （P＜0.05）。见表1。

表1 患者疼痛评分、巴氏指数、炎症指标在治疗前后的比较（±s）

2.2 患者治疗前后血常规的比较 患者联合用药后对比联合用药前，患者的血常规指标（包括白细胞计数、中性粒细胞绝对值、血红蛋白、血小板计数）均无显著变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 患者血常规在治疗前后的比较（±s）

2.3 患者治疗前后血电解质的比较 患者联合用药后对比联合用药前，其血电解质指标（包括血钾、血钠、血钙、血镁方面）均无显著变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 患者血电解质在治疗前后的比较（±s）

2.4 患者治疗前后肝功能的比较 患者联合用药后对比联合用药前，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰基转移酶、白蛋白在内的肝功能指标均无显著变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。但患者联合用药后的总蛋白和球蛋白较联合用药前显著下降，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 患者肝功能在治疗前后的比较（±s）

2.5 患者治疗前后肾功能的比较 患者联合用药后对比联合用药前，肾功能指标（包括肌酐、尿素氮、尿酸）均无显著变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 患者肝功能在治疗前后的比较（±s）

2.6 患者联合用药后不良反应情况 所有患者联合用药后，均未出现感染、皮疹、过敏反应等用药相关不良反应。

3 讨 论

3.1 托法替布的作用机制及疗效 ①托法替布是一种非选择性的JAK抑制剂。JAK是一种细胞胞内酶，可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子与其受体相互结合后所产生的信号，从而对细胞免疫功能产生影响。托法替布通过对JAK信号转导通路的抑制，调节炎症反应的发生发展，进而对类风湿关节炎（包括滑膜炎和血管炎）的相关炎症起到控制作用，进而缓解关节症状，改善关节功能，降低炎症指标。②国外已有一些研究探讨了使用托法替布治疗类风湿关节炎的有效性。Mueller R B等通过对瑞士一项前瞻性队列研究中144例患者纳入分析，给予患者托法替布每日2次，每次5 mg用量，通过评估患者关节肿胀、关节疼痛、血沉等，发现患者用药后关节症状明显好转，病情得到缓解。Bird P等通过通过对澳大利亚国家风湿病用药数据库的回顾性分析，纳入分析1950例患者信息，报道使用托法替布可以有效缓解疾病活动度，改善患者病情。类似的，Bilgin E等通过对247例土耳其患者的分析，发现其中158例接受正规托法替布治疗的患者中，112例患者达到病情显著缓解，炎症指标及关节肿痛活动度低。国内亦有部分研究报道了托法替布治疗类风湿关节炎的疗效。周萌萌等通过对门诊患者的随访，发现共45例完成随访的患者中，托法替布对既往使用生物制剂治疗类风湿关节炎失败的患者同样有效，患者均血沉较前下降，关节症状较前好转。高乐女等通过联合应用托法替布和甲氨蝶呤治疗既往传统疗法疗效不佳的中重度类风湿关节炎患者21例，发现患者存在肿胀及压痛的关节数量较治疗前显著减少，而血沉亦在治疗后有所下降。

本研究通过在已正规使用传统DMARDs药物的基础上，联合用药托法替布，对比用药前后患者的C反应蛋白、血沉、关节疼痛评分和巴氏指数，发现患者联合用药后C反应蛋白和血沉较前下降，关节疼痛较联合用药前缓解，巴氏指数较前上升，与既往国内外研究结果一致，进一步验证了使用托法替布治疗类风湿关节炎的有效性。其中，C反应蛋白和血沉均为炎症指标，该指标的下降提示患者关节滑膜炎可能得到有效的控制，病情活动度较前下降，进而延缓了疾病的进展，减少关节结构的破坏，对疾病的治疗具有重要意义。关节疼痛评分的下降，提示患者关节症状的改善，可显著减轻患者的痛苦，提高患者的满意度和信任度，也将对提高患者依从性，引导患者继续坚持随访，接受正规治疗具有促进作用。巴氏指数的提高代表了患者自理能力的提高，对于因类风湿关节炎而影响日常生活的患者具有重要的意义，有效减轻了患者家庭及社会的陪护负担。

3.2 使用托法替布的安全性 在应用托法替布治疗类风湿关节炎的同时，其用药安全性也需重点关注。Machado MAA等通过观察21832例既往使用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者更新治疗方案后情况（0.8%使用托法替布，24.7%使用除甲氨蝶呤外的其他传统DMARDs，61.2%使用肿瘤坏死因子抑制剂，13.3%使用其他药物），报道托法替布的使用并未增加患者感染风险。Winthrop K L等通过对比托法替布和阿达木单抗治疗类风湿关节炎的安全性，报道使用小剂量托法替布（每日2次，每次5 mg）发生感染风险与阿达木单抗类似，但较大剂量使用（每日2次，每次10 mg）会对年龄大于65岁患者增加感染风险，故建议应用小剂量托法替布治疗类风湿关节炎。本研究对比了纳入患者联合用药前后，血常规、电解质、肝功能、肾功能的情况。患者联合用药前后，血常规（包括白细胞计数、中性粒细胞绝对值、血红蛋白、血小板计数）、电解质（包括血钾、血钠、血钙、血镁）、肾功能（包括肌酐、尿素氮、尿酸）无显著变化。在肝功能中，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰基转移酶、白蛋白联合用药前后无显著变化，但联合用药后总蛋白和球蛋白较联合用药前显著下降。因白蛋白差异无统计学意义，因此总蛋白的下降可能系球蛋白所致。联合使用托法替布后所致球蛋白较前显著下降原因尚不明确，可能系托法替布的免疫调节功能所致。虽然患者用药后球蛋白降低具有统计学意义，但平均仅下降1.7 g/L，尚无患者出现低球蛋白血症，住院期间也未出现感染等不良反应，故此用药方案总体安全。但托法替布对患者总蛋白及球蛋白的影响，尚需进一步随访观察，以判断其长期用药后是否会引起低球蛋白血症并诱发感染等。

综上所述，联合应用托法替布和DMARDs，可以安全、有效地减轻患者关节疼痛，提高患者日常生活自理的能力，降低炎症指标。但托法替布对患者总蛋白和球蛋白的影响，仍需更长时间随访观察。