血徵癥汤加减联合西药对晚期胃癌患者血清CEA、CA199 的影响

冯天明，王尔全，吴大平

天长市中医院，安徽 天长 239300

晚期胃癌患者多已发生远处转移，临床一般应用放疗、化疗或使用靶向药物等方案对肿瘤细胞的生长增殖加以限制［1-2］，但人体内正常细胞同样会受到药物影响，导致部分患者对化疗方案难以耐受。如何在西医常规治疗的基础上进一步提高患者耐受度，巩固疗效，尽可能延长患者的生存时间、提升生命质量，是目前临床医学针对晚期胃癌的重要研究方向。中医学认为，胃癌发生的内因是气血亏虚，外因是毒邪侵袭，最终导致患者体内癌毒阻滞、痰湿凝结、气血失调［3-5］，而瘀血和气虚贯穿始终。基于此，本研究应用血癥汤加减联合化疗治疗晚期胃癌，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2018 年5 月至2020 年5 月在天长市中医院就诊的82 例晚期胃癌患者，按随机数表法分为观察组和对照组，每组41例。观察组中男23例，女18例；年龄35～67岁，平均（52.29±4.71）岁；病程5～20 个月，平均（12.48±2.67）个月；TNM 分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期16 例；分化程度：低分化9 例，中分化17 例，高分化15 例。对照组中男21 例，女20 例；年龄34～69 岁，平均（53.84±4.91）岁；病程4～22 个月，平均（13.13±2.89）个月；TNM 分期：Ⅲ期27 例，Ⅳ期14 例；分化程度：低分化10 例，中分化19 例，高分化12 例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合晚期胃癌诊断标准［6］且属气虚血瘀证［7］者；2）近期未接受其他化疗方案治疗者；3）预计生存期超过3 个月，能配合治疗者；4）伦理委员会批准且签署知情同意书者。

1.3 排除标准排除：1）合并其他类型恶性肿瘤者；2）心、肺、肾、肝严重损伤者；3）合并严重心脑血管疾病者；4）妊娠或哺乳期妇女；5）对受试药物过敏者；6）凝血功能障碍及免疫功能异常者；7）严重营养不良或合并其他慢性消耗性疾病者。

1.4 治疗方案两组予常规治疗，根据患者基础营养状况给予营养支持、补液调节，化疗前给予患者恩丹西酮、氯丙嗪等药物止呕，对症处理患者因化疗出现的各类不适。对照组给予卡培他滨联合奥沙利铂方案化疗，化疗第1 天以130 mg/m2的剂量标准经静脉滴注奥沙利铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064297），每日1 次；化疗第1～14 天以1000 mg/m2的剂量标准予患者口服卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，），每日2 次，分早晚服用，每21 天为1个治疗周期，连续治疗4个周期，给药期间严格监测患者生命体征。观察组在化疗周期内同时服用血癥汤。药物组成：莪术、白花、蛇舌草、菝葜各15 g，当归、赤芍、三棱各10 g，桂枝、乳香、没药各5 g。随症加减：腹部胀满则加枳实、佛手、木香各10 g；反酸嗳气、恶心干呕则加刀豆壳、煅瓦楞子、乌贼骨各10 g、陈皮5 g；食欲不振则加鸡内金、北沙参各10 g。每日1剂，分早晚服用。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效［8］完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤病灶体积减小50% 及以上；稳定（SD）：肿瘤病灶体积减小50% 以下或体积增大幅度在25% 及以下；进展（PD）：肿瘤病灶体积增大25%以上，或出现新增病灶。

1.5.2 证候评分［7-9］应用中医证候积分量表对两组治疗前后腹痛腹胀、食欲不振、倦怠乏力、恶心呕吐、面色等进行评分，无症状计为0 分，轻、中、重度表现分别计为1、2、3分。

1.5.3 血清指标1）肿瘤标志物：采用酶联免疫法测定血清癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）水平。2）免疫功能：应用Aquios CL流式细胞仪测定T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。3）凝血因子：测定治疗前后血浆中纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-Dimer，D-D）水平。

1.5.4 毒副反应记录两组治疗期间发生的Ⅲ～Ⅳ级毒副反应。

1.6 统计学方法使用统计学软件SPSS 22.0处理数据，计量资料以±s 表示，采用t 检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组完全缓解4 例，部分缓解20 例，稳定14 例，进展3 例，疾病控制率92.68%（38/41），客观缓解率58.54%（24/41）。对照组完全缓解2 例，部分缓解13 例，稳定16 例，进展10例，疾病控制率75.61%（31/41），客观缓解率36.58%（15/41）。两组疾病控制率及客观缓解率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 证候评分证候评分治疗后两组均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组降低较对照组显著（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后证候评分比较（±s） 分

表1 两组治疗前后证候评分比较（±s） 分

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.05；b表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数41 41时间治疗前治疗后治疗前治疗后腹痛腹胀2.28±0.64 1.05±0.57ab 2.22±0.70 1.40±0.46a食欲不振2.15±0.56 1.16±0.38ab 2.31±0.49 1.64±0.36a倦怠乏力1.82±0.59 1.09±0.33ab 1.89±0.62 1.43±0.25a恶心呕吐1.66±0.48 0.85±0.41ab 1.75±0.50 1.11±0.34a面色1.51±0.38 0.64±0.27ab 1.58±0.42 0.97±0.36a

2.3 毒副反应观察组骨髓抑制1例，贫血1例，恶心呕吐1 例，神经毒性1 例，肝肾损伤0 例，毒副反应总发生率9.76%（4/41）；对照组骨髓抑制3例，贫血2 例，恶心呕吐3 例，神经毒性2 例，肝肾损伤1例，毒副反应总发生率26.83%（11/41），观察组Ⅲ～Ⅳ级毒副反应发生率低于对照组（P＜0.05）。

2.4 肿瘤标志物CEA、CA199 水平治疗后两组均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组降低较对照组明显（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后CEA、CA199水平比较（±s）

表2 两组治疗前后CEA、CA199水平比较（±s）

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.05；b表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数41 41时间治疗前治疗后治疗前治疗后CEA（ng/mL）22.26±7.86 12.56±5.51ab 20.37±7.68 16.08±5.67a CA199（U/mL）55.30±15.09 28.73±9.39ab 56.27±14.54 34.94±9.21a

2.5 凝血因子治疗后FIB、D-D水平观察组均较治疗前降低（P＜0.05），对照组无明显变化（P＞0.05）；治疗后观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后凝血因子水平比较（±s）

表3 两组治疗前后凝血因子水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，a表示P＜0.05，C表示P＞0.05；与对照组治疗后比较，b表示P＜0.05

组别观察组对照组例数41 41时间治疗前治疗后治疗前治疗后FIB（g/L）4.16±1.35 3.29±0.87ab 4.04±1.26 3.96±0.97c D-D（mg/L）2.23±1.39 1.44±0.78ab 2.47±1.25 2.34±1.17c

2.6 免疫功能指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平治疗后两组均较治疗前升高，CD8+两组均较治疗前降低；治疗后观察组CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组（P＜0.05），CD8+水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后免疫功能指标比较（±s） %

表4 两组治疗前后免疫功能指标比较（±s） %

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.05；b表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别观察组对照组例数41 41时间治疗前治疗后治疗前治疗后CD4+28.28±6.42 38.33±5.58ab 28.75±6.16 34.09±5.06a CD8+32.27±5.22 25.82±4.18ab 33.73±5.99 28.49±4.03a CD4+/CD8+0.89±0.29 1.51±0.23ab 0.85±0.25 1.20±0.21a

3 讨论

晚期胃癌患者的中位生存期仅为9～12 个月［10］，由于病灶转移面积较广，病情进展速度较快，多数患者存在营养状况低下、机体免疫功能严重紊乱等问题，导致身形病态消瘦，且更容易感到疲乏无力，生存状况不容乐观。本研究应用的化疗药物为卡培他滨联合奥沙利铂，卡培他滨在晚期胃癌的维持治疗中疗效突出，经口服吸收进入人体后可转化为5-氟尿嘧啶，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成，干扰肿瘤细胞的DNA 复制进程，促进细胞死亡，对患者肠黏膜屏障功能影响较小［11］。作为胃癌患者接受根治术后的辅助治疗方案［12］，奥沙利铂常与卡培他滨联合使用对于发生远处转移的复发性胃癌也有较好的治疗效果，但化疗药物作用的同时也会带来骨髓抑制、肠胃不适等毒副反应，严重影响化疗进程。

中医学认为，胃癌的发生与患者自身正气亏虚相关，气虚则体弱，难以抵御外邪侵入，导致脏腑功能紊乱、气血瘀滞，毒邪久郁而不疏，属气滞血瘀之证。从中医学角度分析，化疗药物的毒性会使人体正气受损［13］，不利于患者各项身体机能恢复。可使用血癥汤达到理气补虚、疏通血瘀的治疗目的。

血癥汤中包括莪术、白花蛇舌草、菝葜、当归、赤芍、三棱、桂枝、乳香、没药共九类药物，其中莪术、白花蛇舌草、菝葜主治脘腹胀痛、血毒积滞，为君药；当归、赤芍、三棱具有活血散瘀、消积止痛之功效；桂枝、乳香、没药可温通经脉、消肿生肌。药理学研究表明［14］，三棱与莪术配伍可多靶点、多成分、多途径作用于胃癌组织，造成肿瘤细胞DNA 损伤，诱导细胞凋亡；菝葜内含甾体皂苷类、黄酮类等多项活性成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多项作用机制，可调节人体免疫功能［15］。血癥汤加减结合患者次症表现微调汤方，可进一步缓解患者不适，相较单一血癥汤疗效更佳。本研究结果显示，经过血癥汤加减联合化疗治疗后，观察组疾病控制率及客观缓解率均高于对照组，中医症候积分显著低于对照组，说明胃癌发展得到了更为有效的控制。血癥汤加减作为中医疗法，其作用方向具有全面性、多样化的优势，可在化疗作用基础上满足不同患者的治疗需求，经过治疗后患者恢复情况更为理想。

CEA、CA199 均为晚期胃癌诊疗过程中的重要肿瘤标志物，胃癌组织在生长增殖的过程中大量合成CEA、CA199，导致其血清含量显著上升［16］，肿瘤细胞会在化疗药物作用下发生大面积死亡。因此测定CEA、CA199 水平可检测药物的抗肿瘤效果。本研究结果显示，经过血癥汤加减联合化疗治疗后，观察组CEA、CA199 水平均低于对照组，同时对比两组T 淋巴细胞亚群因子可以发现，观察组CD4+/CD8+更高，说明患者免疫功能恢复情况优于对照组，此结果与焦军全［17］研究一致。血癥汤加减兼顾补气与活血，可在抗肿瘤的同时调节机体免疫功能，标本同治，有利于改善患者免疫微环境，而免疫功能的恢复亦可加强机体抵御肿瘤细胞的能力，使化疗药物的药效得到更好地发挥。

胃癌患者凝血状态与预后相关。杨汉等［18］研究发现高凝血状态可促进肿瘤组织发生远处转移，不利于病情控制，合并血瘀证的晚期恶性肿瘤患者体内FIB、D-D 水平呈现异常升高。本研究通过测定凝血相关指标发现，经过血癥汤加减联合化疗治疗后，观察组FIB、D-D 水平下降幅度明显。此结果说明患者血凝状态得到显著改善，原因可能是血癥汤具有营血效用，莪术抗血栓靶点多达20 个，可干预凝血信号传输、血小板激活等多条通路，活血效果已经药理学研究确认［19］。陈二林等［20］研究表明当归抗血小板聚集作用评价较高，在化疗治疗基础上应用血癥汤加减有利于降低患者的高凝血风险，对患者预后有积极影响。本研究用药期间观察组Ⅲ～Ⅳ级毒副反应发生率较对照组更低，表明血癥汤加减可在一定程度上限制化疗对患者机体的毒害作用，有利于增强患者体质，提升生存质量。

综上所述，血癥汤加减联合西药治疗晚期胃癌近期疗效更佳，抗肿瘤效果显著，同时可调节患者体内免疫功能，改善凝血状态，不良反应少。