参蝎止痛胶囊治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效观察∗

金燊懿，陆 灏，姚 政

上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是最常见的糖尿病（diabetes mellitus，DM）慢性并发症之一，临床表现以四肢远端感觉、运动障碍为主，严重者可致足部溃疡，甚至被截肢。调查研究显示，约有50% 的DM 患者并发DPN，据估计，至2030 年，全球将有4.72 亿人罹患糖尿病，根据上述发病率，DPN 患者将高达2.36 亿。DPN 不仅发病率、致残率、致死率高，严重影响患者的生活质量［1］。目前现代医学治疗DPN 主要包括积极控制血糖，使用抗氧化应激、改善代谢紊乱、改善微循环、营养修复神经等药物，以及对疼痛和自主神经症状的对症处理［2］。其中，具有强抗氧化应激作用的α-硫辛酸（alphalipoic acid，ALA），使用最为广泛。

中医学中的“痹证”，以肢体关节肌肉等处发生麻木、疼痛、重着，或关节屈伸不利为主，而DPN的主要临床表现与“痹证”的某些症状相似，因此一般称DPN 为“消渴病”继发的“痹证”，即“消渴病痹证”。丁学屏教授结合其多年的临床经验，认为DPN 的中医病机是气阴两虚，精血亏耗，虚风内动，内风窃络［3］。又因血瘀贯穿于DPN 始终［4］，故治疗DPN 当在辨证施治前提下，酌情加入熄风通络、活血化瘀之品，即常用虫类药及活血化瘀药。

参蝎止痛胶囊为上海中医药大学附属曙光医院院内制剂，由全蝎、蜈蚣、三七等虫类药及活血化瘀药组成，具有熄风通络、化瘀止痛的功效。前期研究［3，5］提示，虫类中药在DPN 的治疗中有较好疗效。本研究以ALA 为对照，采用国内外公认的DPN评判标准，评估参蝎止痛胶囊治疗DPN的临床疗效，以期为临床DPN的治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2018 年1 月至2019 年6 月在上海中医药大学附属曙光医院东西院区内分泌科住院的DPN 患者104 例。采用随机对照的研究方案，根据简单随机化分组方法，并将随机分配方案隐匿，将纳入病例分为观察组53例和对照组51例。患者年龄、体质指数（body mass index，BMI）、病程、收缩压（systolic blood pressure，SBP）及舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、多伦多神经病变评分（Toronto clinical scoring system，TCSS）等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 DM 诊断标准参照1999 年WHO 所公布的DM诊断标准：1）有典型的DM“三多一少”（烦渴引饮、多食善饥、小溲频数及不明原由的体质量下降）症状，空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L，和/或任意时间的静脉血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L；2）无典型的“三多一少”症状，FPG≥7.0 mmol/L，和/或OGTT中，餐后2 h血浆葡萄糖（2 hour postprandial blood glucose，2hPG）≥11.1 mmol/L。满足上述两项中任意一个条件，且重复检测仍符合，即可诊断为DM。

1.3 DPN 诊断标准参照《中国2 型糖尿病防治指南（2013年版）》所制定的DPN诊断标准：1）DM病史明确者；2）神经病变出现在DM 诊断之时或之后者；3）临床症状和体征与DPN 的表现相似者；4）符合上述3 个条件，受试者若有DPN 的临床症状（如四肢麻木、疼痛、针刺感或感觉异常）或踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉等5 项检查中任意一项异常，则诊断为DPN；若无DPN的临床症状，5 项检查中至少需2 项异常，方可诊断为DPN。除以上4 个必备条件外，所有受试者需排除其他原因所致的神经病变。若据以上检查依然无法确诊者，仍需鉴别诊断，可进一步行神经肌电图检查以明确诊断。

1.4 纳入标准纳入：1）符合上述糖尿病的诊断标准，且病史至少＞1 年者；2）年龄18～75 岁者；3）血糖控制平稳至少3 个月，糖化血红蛋白（hemoglobinA1c，HbA1c）在7.0%～11.0%之间者；4）符合上述DPN 的诊断标准，TCSS＞5 分评分达标者；5）本研究经医院伦理委员会批准，且签署知情同意书者。

1.5 排除标准排除：1）排除其他原因（肌病和其他神经系统的疾病）引起的神经病变者；2）妊娠或哺乳期妇女；3）近3 个月内有糖尿病酮症、酮症酸中毒、严重低血糖者；4）近3 个月内曾使用硫辛酸制剂者；5）有严重心、肝、肾等并发症，或合并有其他严重原发性疾病、精神病、心理疾病、行为异常者；6）对治疗方案中相关药物过敏，不适合接受本治疗方案者。

1.6 治疗方法两组均给予基础治疗，包括糖尿病患者饮食指导、血糖及合并症的药物治疗等。1）观察组给予参蝎止痛胶囊（上海中医药大学附属曙光医院院内制剂，沪药制字：Z04100919，规格：42 粒/瓶），口服，每次3 粒，每日2 次。2）对照组给予硫辛酸片（山东齐都药业有限公司，国药准字H20100152，规格：每粒0.3 g/粒），早餐前半小时口服，每次0.6 g，每日1 次。两组治疗周期均为12周。

1.7 观察指标

1.7.1 TCSS 评分TCSS 评分主要项目为：症状（下肢麻木、疼痛、针刺感、乏力、走路不平衡及上肢相似症状）：上述症状有则记1 分，无则记0 分，共6 分；反射（膝踝反射）：消失记2 分，减弱记1分，正常记0 分，双侧累计记分，共8 分；大足趾感觉（针刺觉、温度觉、轻触觉、振动觉、关节位置觉）：每项感觉试验有一侧肢体消失记1 分，双侧均存在记0 分，共5 分。判定标准：0～5 分者不存在DPN，6～8 分者为轻度DPN，9～11 分者为中度DPN，12～19 为重度DPN。通过对受试者进行详细问诊或相关标准检查而获得，需记录干预前后的TCSS评分。

1.7.2 VAS评分及NCV测定1）VAS评分：向受试者详细说明这根直线所代表的意义，然后受试者经自我评估后，在直线上做出标记，用直尺测量出直线最左端至标记处的距离，单位用cm表示。2）神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV）：采用KEYPOINT 型全功能肌电图仪（丹麦丹迪公司）分别测定出双侧正中神经、腓总神经的运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）及正中神经、尺神经、腓肠神经的感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）。

1.7.3 糖脂代谢指标抽取患者空腹肘静脉血检测PG、2hPG、HbA1c、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL），低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平。

1.8 统计学方法采用SPSS 24.0统计学软件进行数据统计分析，计量资料以±s 或M（P25，P75）表示，采用t检验或Wilcoxon符号秩检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

干预12 周后，共有95 名患者完成治疗期，观察组49人，对照组46人。

2.1 TCSS、VAS 评分两组治疗后TCSS 评分较干预前均降低，且观察组降低更明显（P＜0.05）。两组治疗后VAS 评分较干预前均降低，且观察组降低更明显（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后TCSS及VAS评分比较（±s） 分

表2 两组治疗前后TCSS及VAS评分比较（±s） 分

注：t、P为两组治疗后比较统计值

组别观察组对照组tP例数49 46时间治疗前治疗后治疗前治疗后TCSS 10.80±2.36 8.52±2.48 10.94±2.79 8.80±2.44 2.612 0.010 VAS 4.12±1.46 3.20±1.20 4.04±1.84 3.67±1.63 2.209 0.030

2.2 NCV 测定治疗后，观察组左正中SCV 较对照组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），两组左右正中MCV、左右腓总MCV、右正中SCV、左右尺SCV、左右腓肠SCV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3—4。

表3 两组治疗前后MCV比较（±s） m/s

表3 两组治疗前后MCV比较（±s） m/s

注：t/z、P为两组治疗后比较统计值

组别观察组对照组t/z P例数49 46时间治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值左正中MCV 53.32±4.11 52.54±3.49 0.78±4.26 52.90±6.30 54.01±6.43-1.11±5.42 1.187 0.243右正中MCV 52.78±4.36 52.34±4.20 0.44±3.76 49.52±5.52 50.16±5.43-0.64±5.62 0.808 0.423左腓总MCV 40.95±5.10 44.01±6.16-3.06±4.29 35.60±12.23 38.17±12.92-2.57±10.70-0.188 0.852右腓总MCV 44.10（41.30，48.20）☆42.90（40.40，49.10）☆0.00（-2.65，2.95）☆39.95（37.73，44.13）☆41.45（37.15，45.88）☆-0.55（-3.75，1.73）☆-1.150 0.250

2.3 糖脂代谢指标两组治疗后糖脂代谢相关指标（FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后糖脂代谢指标比较（±s）

表5 两组治疗前后糖脂代谢指标比较（±s）

注：☆代表统计量描述形式为M（P25，P75），t/z、P为两组治疗后比较统计值

组别观察组对照组t/z P例数49 46时间治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值FPG（mmol/L）8.04（6.24，11.26）☆7.85（6.42，8.95）☆-2.04（-3.75，1.07）☆7.17（5.75，9.75）☆8.00（6.45，10.24）☆-3.30（-5.08，-2.16）☆-1.651 0.099 2hPG（mmol/L）11.23±3.40 10.08±1.83 1.15±3.31 11.98±3.43 11.42±2.57 0.56±3.68 0.774 0.441 HbA1c（%）8.08±1.80 7.63±1.29 0.46±1.28 8.11±1.61 7.68±1.30 0.44±0.97 0.078 0.938 TG（mmol/L）1.57（1.16，2.17）☆1.52（1.23，1.89）☆0.10（-0.25，0.50）☆1.34（0.96，1.96）☆1.29（1.02，2.00）☆-0.10（-0.33，0.16）☆-1.660 0.097 TC（mmol/L）4.81±1.71 4.49±1.28 0.32±0.96 4.55±0.87 4.43±0.95 0.12±0.88 0.963 0.339 HDL（mmol/L）1.05±0.25 1.03±0.29 0.02±0.18 1.02±0.24 1.00±0.32 0.01±0.25 0.087 0.931 LDL（mmol/L）2.73±1.51 2.47±1.16 0.27±0.74 2.58±0.76 2.51±0.78 0.06±0.67 1.292 0.200

表4 两组治疗前后SCV比较M（P25，P75） m/s

3 讨论

DPN 是糖尿病并发症中最常见的慢性并发症之一。DPN 患者早期有感觉异常及痛苦感，后期出现肌肉无力及萎缩，是引起足部溃疡和下肢截肢的主要始动因素［6-8］。DPN 致残率较高，不但严重影响患者的生存质量，还为其带来巨大的经济负担。现代医学对于DPN 的治疗主要包括对因控制血糖、对症控制疼痛和对自主神经症状的处理。临床上，尚可加用营养神经、改善微循环、扩血管类药物，一定程度上对DPN 起到防治和改善症状的作用，但临床疗效仍不令人满意。

霍蕊莉［9］认为，消渴病日久，可致气血阴阳不足，气虚无力推动血行，经脉失去气血津液之濡养，均致血行不畅，此病乃生。加之“久病入络”，瘀阻脉络日久，可内生痰浊，后期阴阳俱损，则血瘀更甚，痰瘀互结。张兰［10］教授认为，消渴病是典型的络病表现，应归属“络病”范畴，并提出DPN 病机关键是瘀血络损，治疗的根本大法是活血化瘀通络。由众医家关于DPN 的认识，可见血瘀贯穿于DPN 始终［4］，结合丁老关于DPN“内风窃络”的理论，可知治疗DPN 当在辨证施治前提下，酌情加入息风通络、活血化瘀之品。

参蝎止痛胶囊为上海中医药大学附属曙光医院院内制剂，由三七、全蝎、蜈蚣等植物类和虫类药组成。三七活血散瘀定痛，具有“行血不伤正”的特点，全蝎、蜈蚣熄风通络，共奏熄风通络、化瘀止痛之功。三七的主成分为三七总皂苷，现临床常用的血塞通制剂的主要成分即为三七总皂苷，可通过扩血管、改善微循环、抗血小板聚集等作用缓解DPN 的临床症状，提升NCV［11］。喻自峰等［12］进行了一项关于血塞通治疗DPN 的Meta 分析研究，共纳入1123 例患者，结果显示血塞通可提高治疗总有效率，加快NCV［12］。全蝎的主成分为蝎毒，蜈蚣的主成分为蛋白质，均具有抗凝、镇痛的药理作用［13-14］。蝎毒镇痛的作用机制是内源性阿片肽、中枢胆碱能和5-羟色胺等递质系统相互协同作用的结果。 蝎毒纤溶活性肽可提高6-keto-PGF1a、一氧化氮的水平，前者可抑制血小板功能，后者可防止血小板黏附于血管内皮下层的胶原基质层，进而抗血小板聚集，并可解聚聚集的血小板，从而发挥抗凝的作用［15］。蜈蚣中一种分子量为13KD 的多肽单体具有镇痛活性［16］，所含的组胺样物质及适当剂量的溶血性蛋白可扩血管，降低血液黏滞度，改善局部组织因长期血循不畅缺氧所致的高凝血状态［17］。临床治疗DPN 时，二者常与其他药物联用，发挥改善微循环障碍及止痛的作用。分别从中医和现代医学的角度分析，得知参蝎止痛胶囊可用于DPN的治疗。

本研究结果表明，在基础治疗的前提下，参蝎止痛胶囊和ALA 对治疗DPN 均有一定疗效。在总体疗效相当的情况下，参蝎止痛胶囊在疼痛症状改善上优于ALA。参蝎止痛胶囊可以持续改善DPN患者临床症状，在DPN并发症的预防上具有一定优势。

DPN 的治疗是临床难题，活血化瘀是治疗的重要方法。有学者发现活血化瘀方药越来越多的用于糖尿病及其并发症［18］，为活血化瘀法治疗DPN 提供了证据。同时，中医药内外治法相结合是中医药治疗DPN 的关键，这提示我们今后可将参蝎止痛胶囊与其他治疗方法相结合，以提高临床疗效［19］。