肥胖型多囊卵巢综合征患者血清RBP-4、IL-1β、VEGF相关性及临床意义

贾奕娟 王中显 吴春林 王冬花

湖北省武汉市第一医院(430022)

多囊卵巢综合征(PCOS)在育龄女性中患病率5%～8%[1-2]，与肥胖和胰岛素抵抗(IR)有关[3-4]，炎症因子与肥胖、IR相关性在PCOS中阐述已常见[5-6]。研究表明血清视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)升高与糖耐量受损有关，血清RBP-4与IR和2型糖尿病的发生呈负相关，但RBP-4表达水平在诊断2型糖尿病和糖尿病前期的关系尚未明确[7]。促炎细胞因子在保护免受感染发挥重要作用，但也参与自身免疫和代谢性疾病。白细胞介素(IL)-1β属于促炎因子IL-1细胞因子超家族，通过刺激细胞表面受体实现促炎作用[8]。血管内皮生长因子(VEGF)通过促进血管新生启动新血管的形成，在卵巢生理和病理中具有临床意义[9]。本研究分析PCOS肥胖型患者RBP-4、IL-1β与VEGF表达水平及临床意义。

1 材料与方法

1.1 受试者资料来源

选择2017年1月—2020年4月于本院就诊的PCOS且体质指数(BMI)≥28kg/m2患者为PCOS组。纳入标准：根据欧洲人类生殖与胚胎学学会和美国生殖与胚胎学会诊断标准诊断为PCOS，符合以下3条中的2条；即超声可见多囊卵巢，临床表现或生化检查示高雄激素血症，伴有月经的排卵功能障碍。排除标准：①严重的子宫内膜异位症；②库欣氏病；③高泌乳素血症；④甲状腺疾病；⑤卵巢肿瘤；⑥其他女性不孕；⑦3个月内使用过影响卵巢功能的药物；⑧营养不良或过度肥胖，伴有代谢综合征、高脂血症、糖尿病、心血管疾病等系统性疾病。选同期体检、年龄相近适龄肥胖女性(BMI≥28kg/m2)为对照组。本研究经本院伦理委员会审批。纳入者均签署知情同意书。

1.2 资料收集

收集受试者年龄、基本病史等相关资料，检测甲状腺素(T4)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、维生素D(25-OHD)、睾酮(T)、泌乳素(PRL)。取晨空腹血促凝取上清，采用酶联免疫吸附法检测RBP-4、IL-1β与VEGF，试剂盒购自美国Gbico公司。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 基本情况

共纳入PCOS组80例，其中排卵功能障碍55例，无障碍25例；对照组80例。两组年龄、BMI、收缩压、舒张压、T4、TSH、PRL无差异(P>0.05)。PCOS组LH、T、高于对照组，FSH、25OHD低于对照组(均P<0.001)。见表1。

表1 两组基本临床资料比较

2.2 血清RBP-4、IL-1β/VEGF 水平

PCOS组血清RBP-4(35.1±6.5μg/ml)、IL-1β(11.9±3.4pg/ml)、VEGF(553.3±58.6 ng/ml)均高于对照组(27.4±3.51μg/ml、8.6±1.9 pg/ml、412.5±76.2 ng/ml(均P<0.001)；PCOS组中，排卵功能障碍者高于无障碍者RBP-4(37.2±4.9 μg/ml比32.6±5.8 μg/ml)、IL-1β(13.2±1.8 pg/ml比10.5±2.9 pg/ml、VEGF(603.3±39.2 pg/ml比518.2±65.8 pg/ml(均P<0.001)。

2.3 RBP-4、IL-1β、VEGF相关性

Person分析显示，PCOS组RBP-4与IL-1β、RBP-4与VEGF、IL-1β与VEGF均呈正相关(r=0.342、0.236、0.276，P=0.001、0.001、0.002)。

3 讨论

PCOS是为激素失衡疾病，病因可能是胰岛素抵抗和高雄激素血症在内的激素紊乱。肥胖会加剧多囊卵巢综合征者激素变化和临床特征，PCOS女性出现肥胖风险更高，二者有相关联系[10]。但其潜在致病机制尚不清楚，也缺乏针对性治疗方法。近年研究表明炎症过程参与排卵，并在卵泡动力学中起关键作用。内脏脂肪组织可通过增加炎症因子、单核细胞趋化蛋白和免疫细胞的募集引起炎症反应并维持脂肪细胞的炎症状态[11-12]。因此，PCOS可能与低级别炎症状态和炎症标志物有关。研究炎症过程和介导PCOS的启动和发展是了解疾病病理生理学及其通过抑制或控制相关通路治疗的关键步骤。

本研究发现PCOS患者IL-1β、RBP-4、VEGF水平高对照组。IL-1β是一种促炎因子，通过调节激素生成在排卵和受精过程中发挥重要作用。研究表明，葡萄糖水平增加导致IL-1β增加，胰岛素通过葡萄糖代谢刺激巨噬细胞产生IL-1β。IL-1β卵泡形成、卵泡成熟、排卵过程均发挥作用。PCOS患者由于排卵失调导致IL-1β增加[13]。研究表明，RBP-4表达水平与肥胖、糖耐量受损和胰岛素抵抗有关。而在PCOS研究中，RBP-4表达水平相对于对照组增加或减少[14]，有研究在校正年龄、BMI后仍发现肥胖型PCOS患者RBP-4水平仍高于对照组[15]。研究表明RBP-4水平与甘油三酯水平正相关，提示RBP-4水平增高可能由甘油三酯代谢变化导致[16]。VEGF在生理、发育、血管生成中起重要作用。PCOS患者卵巢内膜织、肥厚间质、卵泡液VEGF表达水平显著增加。VEGF与PCOS卵巢间质和内膜新生血管过度增生有关[17]。研究表明VEGF表达差异可能来自于基因多态性[18]。排卵功能障碍严重影响PCOS患者生育能力，如果患者出现排卵功能障碍，通常意味着疾病程度较为严重。本研究发现PCOS组排卵功能障碍者RPB-4、IL-1β与VEGF均更高，提示各指标与排卵功能障碍有关。Person相关性分析表明，PCOS患者的RPB-4、IL-1β与VEGF水平间呈正相关。

综上所述，RPB-4、IL-1β与VEGF通过调节炎症反应、甘油三脂代谢、血管生成增加排卵功能障碍的风险，参与PCOS发生发展。