汉防己甲素对放射性肺炎的干预作用及对转化生长因子-β1 和白细胞介素-6 的影响

朱 诺 肖 餠 杨 玖

南京市胸科医院 南京医科大学附属脑科医院放疗科，江苏南京 210029

放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）是胸部肿瘤、尤其是肺癌放疗后常见的并发症，发生率为5%～15%[1-3]。目前，RP 的临床治疗方式主要是激素（糖皮质激素、类固醇等）、抗生素，辅以平喘、吸氧等，但疗效不佳[4]。汉防己甲素是从防己科植物中分离的一种双苄基异喹啉类生物碱，作为钙离子拮抗剂可以通过调控不同信号通路中钙通道发挥抗炎、抗氧自由基、抗过敏、抗纤维化等药理活性，可用于治疗结核病、高血糖症、疟疾、癌症和发烧等疾病[5]。炎症因子如血清转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可促进炎症细胞浸润和聚集，诱发炎症反应。既往研究证实TGF-β1、IL-6 水平与放射性肺炎具有明显的相关性[6]。目前，汉防己甲素对放射性肺炎的干预作用鲜有报道，本研究探究汉防己甲素对放射性肺炎的干预作用及对TGF-β1 和IL-6 的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017 年6 月至2020 年9 月南京市胸科医院放疗科收治的75 例肺癌经常规放疗后出现放射性肺炎的患者作为研究对象。采用随机数字表法分为对照组（37 例）和试验组（38 例）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入标准

①符合2 级以上放射性肺炎诊断标准[7]；②病理学诊断为肺癌；③既往接受过放疗；④卡氏功能状态量表评分≥60 分[8]；⑤年龄45～70 岁；⑥生存期预计≥6 个月；⑦患者签署知情同意书。

1.3 排除标准

①伴肝肾功能不全、心脑血管疾病、造血系统及免疫系统障碍；②肺纤维化晚期；③慢性阻塞性肺病急性加重、药物性肺炎等放疗不相关肺部疾病；④存在重大疾病。

1.4 治疗方法

对照组给予吸氧、激素、维生素、抗生素及支气管扩张剂常规治疗，静脉点滴注射用甲基泼尼松龙（国药集团容生制药有限公司，生产批号：H20060054，规格：40 mg）40 mg，2 次/d，症状改善后逐渐减量；静脉点滴注射用12 种复合维生素（山西普德药业股份有限公司，生产批号：12141238）1 支，1 次/d；静脉点滴注射用头孢唑肟钠（西南药业股份有限公司，生产批号：081004）2.0 g，1 次/12 h；静脉点滴注射多索茶碱注射液（意大利ABC Farmaceutici SPA 公司，生产批号：130221），0.3 g/次，1 次/d，疗程为2 周。

试验组在常规治疗基础上口服汉防己甲素片（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，生产批号：20100811，规格：20 mg×12 片），40 mg/次，3 次/d，疗程为2 周。

1.5 观察指标

①参照《国际抗癌联盟放射性肺炎疗效判断标准》[9]，根据临床表现和胸部CT 检查结果对患者进行临床疗效判定，治愈：临床症状完全消失，CT 检查恢复正常；好转：症状基本消失，CT 检查病变区域减少50%以上；未愈：症状无好转，CT 显示肺部阴影无吸收或出现纤维化改变，甚至出现呼吸衰竭死亡。总有效率=（治愈+好转）例数/总例数×100%。②肺功能检查，使用MasterScreen PFT System 肺功能仪（德国耶格公司）检测患者肺活量（vital capacity，VC）、第1 秒用力呼气量（forced expiratory volume in the first second，FEV1）；③TGF-β1、IL-6 水平检测，采集患者血液，检测血清TGF-β1、IL-6 水平，ELISA 试剂盒（美国Sigma-Aldrich公司，型号：RAB0460，RAB0306）；④记录治疗过程中患者出现的不良反应。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（）来描述，采用t 检验；计数资料以例数和百分比来描述，采用χ2检验。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比较

治疗前，两组VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组VC、FEV1较治疗前升高，TGF-β1、IL-6 较治疗前降低，且试验组TGF-β1、IL-6 低于对照组（P ＜0.05），VC、FEV1高于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比较（）

表3 两组治疗前后VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比较（）

注：VC：肺活量；FEV1：第1 秒用力呼气量；TGF-β1：转化生长因子-β1；IL-6：白细胞介素-6

2.3 安全性评价

两组均未出现明显药物相关不良反应。

3 讨论

既往研究表明，RP 的发病机制与炎症反应、氧化应激异常、免疫系统失调以及肺泡和内皮细胞损伤等相关[10]。据统计，5%～20%接受放射治疗的胸部恶性肿瘤患者会出现放射性肺损伤[11-12]。现代医学在临床治疗RP 中一般以糖皮质激素为基础，虽然可以减轻炎症损伤和抑制肺纤维化进展，但可能引起二次感染、消化道出血、免疫抑制、电解质紊乱甚至导致肿瘤转移，引起病情发展，且复发率高[13]。因此，临床亟需寻找温和、安全、有效的药物治疗RP。

粉防己是我国传统中草药，具有利水消肿、祛风止痛等功效，临床用于治疗风湿痹痛、小便不利、水肿脚气及湿疹疮毒等病症[14]。近年研究表明，汉防己甲素可诱导肿瘤细胞凋亡、自噬和细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性[15]。Jiao 等[16]研究显示，汉防己甲素通过抑制核因子-κB p65、细胞外信号调节激酶1/2 途径降低炎症因子、纤维化相关标志物水平，从而减轻高氧血症对新生大鼠的肺损伤。Su 等[17]研究显示，汉防己甲素-羟丙基-β-环糊精包合物可减轻肺纤维化模型大鼠的炎症反应和纤维化，减少肺中羟脯氨酸的积累，改善术后生存率。廖辰等[18]研究显示，汉防己甲素可以有效预防非小细胞肺癌患者放疗后放射性肺损伤的发生。

本研究结果提示，汉防己甲素可以显著改善放射性肺炎患者的临床症状，与柏会明等[19]的研究结果相近。电离辐射导致DNA 损伤和活性氧生成，活性氧促进TGF-β1 产生和激活，TGF-β1 刺激成纤维细胞过度产生细胞外基质，从而促进肺纤维化[20-21]。炎症因子如IL-6 等的表达和分泌促进炎性细胞浸润，引起肺部炎症反应的加重[22]。Zhou 等[23]研究显示，SD 大鼠经放射治疗导致肺损伤，血清TGF-β1、IL-6 水平显著升高。本研究结果显示，试验组患者血清TGF-β1、IL-6水平相较对照组显著降低，提示汉防己甲素可以减轻放射性肺炎患者肺部的炎症反应，延缓肺纤维化。PaCO2、PaO2是反映呼吸状况和呼吸性酸碱平衡障碍的重要指标[24]。白云静等[25]研究显示，间质性肺疾病患者经汉防己甲素治疗后，PaO2显著升高。

综上，汉防己甲素在胸部放疗中使用安全，对放射性肺炎症状具有改善效果，并可降低放疗引起的TGF-β1、IL-6 高表达。