恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡夫酯片治疗慢性乙型肝炎及其肝硬化的效果比较

付广双 申恩华 王茉莉 李欣杉 袁艺萌 吴 阳

吉林省一汽总医院感染科，吉林长春 130011

[关键字] 恩替卡韦；富马酸替诺福韦二吡呋酯；慢性乙型肝炎；乙型肝炎肝硬化；血钙；血磷；估算肾小球滤过率；骨密度

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的传染性疾病，治疗不规范可演变成乙肝肝硬化甚者肝癌[1]。其中流行病学显示[2]，我国感染乙型肝炎病毒人数过亿，患者的经济负担沉重。近年来，临床治疗以2019 年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]为指导，目的是最大限度地抑制病毒复制，减轻肝细胞炎症及肝纤维化，及肝硬化、原发性肝癌、骨质疏松症[4]等并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。抗病毒药物中的核苷（酸）类似物，包括恩替卡韦（Entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF）、丙酚替诺福韦等，根据指南推荐、疗效、药物安全性及经济考虑[5-7]，临床上首选ETV、TDF 较多。核苷（酸）类似物抑制病毒复制能力强，被广泛接受，但随着药物的长期和广泛应用，也带来了许多不良反应，肌病、周围神经病、高乳酸血症、乳酸性酸中毒等，但是对抗病毒治疗中对肾脏安全性及骨密度改变的研究相对较少，本研究就吉林省一汽总医院收治乙型肝炎及肝硬化109 例患者进行估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血 钙（blood calcium，Ca）、血磷（blood phosphorus，P）及骨密度（bone mineral density，BMD）分析研究，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集吉林省一汽总医院自2018 年12 月至2020 年12 月收治的乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化患者109 例。诊断标准：参照2019 年《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，经医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合上述诊断标准；②首次接受治疗；③接受为期96 周的治疗和检查；④签署知情同意书。排除标准：①治疗不适应或会加重病情；②其他嗜肝病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、血吸虫性肝纤维化、自身免疫性肝病等；③妊娠期；④存在包括肾脏疾病的重大脏器等疾病；⑤已经接受其他药物或者手术治疗。

1.2 研究方法及检测指标

根据治疗方法将患者分为两组，ETV（中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号：AAU4786，0.5 mg/片）组55 例[0.5 mg/（次·d）]及TDF（葛兰素史克有限公司，生产批号：16099 5131，300 mg/片）组54 例[300 mg/（次·d）]，分别于治疗前（T0）、治疗24 周（T1）、48 周（T2）、96 周（T3）后进行一次检测eGFR、Ca、P 以及BMD 指标变化并记录。使用日本OLYMPUS AU2700 全自动生化分析仪检测肝肾功能、Ca、P；参考值范围P（0.85～1.51 mmol/L为正常），Ca（2.11～2.52 mmol/L 为正常），eGFR（＞90 ml/min为正常）。应用美国HOLOGIC 公司的Discovery A 双能X 线骨密度仪检测骨密度。骨密度应用T 值（一个相对值）判断，骨密度正常：T＞-1；骨量减少：-2.5＜T≤-1；骨质疏松：T≤-2.5。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 进行统计学处理，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；不同时间点的测量，采用重复测量方差分析；计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较（）

表1 两组一般资料比较（）

注：ETV：恩替卡韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；HBeAg：乙型肝炎病毒e 抗原；ALT：丙氨酸氨基转移酶；TBil：总胆红素；ALB：白蛋白；INR：国际标准化比值；HBV DNA：乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸

2.2 两组不同时间点Ca、P 和eGFR 比较

整体分析发现：两组Ca 时间点差异有统计学意义（P ＜0.05）。P 在时间点、组间及交互作用差异无统计学意义（P ＞0.05）。eGFR 的时间点、交互作用，差异有统计学意义（P ＜0.05），组间差异无统计学意义（P ＜0.05）。进一步两两比较，组内比较：Ca 在T3较T0降低，eGFR 在TDF 组T1、T2、T3较T0比较均下降，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组不同时间点Ca、P、eGFR 比较（）

表2 两组不同时间点Ca、P、eGFR 比较（）

注：与本组T0 比较，aP ＜0.05。ETV：恩替卡韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯；Ca：血钙；P：血磷；eGFR：估算肾小球滤过率

2.3 两组不同时间点股骨颈及腰椎骨密度比较

整体分析发现：两组股骨颈骨密度时间比较及腰椎骨密度时间、组间比较，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。进一步两两比较，组间比较：腰椎骨密度TDF组在T2、T3时低于ETV 组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组不同时间点股骨颈及腰椎骨密度比较（）

表3 两组不同时间点股骨颈及腰椎骨密度比较（）

注：与ETV 组同期比较，aP ＜0.05。ETV：恩替卡韦；TDF：富马酸替诺福韦二吡呋酯

3 讨论

随着乙肝疫苗的逐渐推广，慢性乙型肝炎患病率逐年下降，但是一些不发达地区[8]感染率仍较高。而治疗的不及时和不规范，极易诱导肝纤维组织增生和肝硬化的形成。乙型肝炎治疗中抗病毒治疗是关键，由于已失去干扰素治疗时机，乙型肝炎肝硬化患者大多只能选择口服核苷类抗病毒治疗[9]。根据指南推荐、疗效、药物安全性及经济考虑，慢性乙型肝炎及肝硬化患者在临床上首选ETV、TDF 较多。ETV 为鸟嘌呤核苷类似物，进入体内后转变成三磷酸核苷类似物，对乙肝病毒多聚酶具有强大的抑制作用，从而阻止乙肝病毒核酸合成与病毒的复制，实现保护肝组织的作用[10-11]。TDF 因母婴阻断中的安全性、耐药复发患者的挽救治疗和降低肝癌的发生率得到了越来越多的认可[12-16]。本研究通过观察发现随着治疗时间延长两组患者P及Ca 均值轻度下降，其均值都在正常范围，组间比较差异有统计学意义（P <0.05），只有Ca 在治疗96 周时较治疗前降低，差异有统计学意义（P <0.05），此结果与部分研究者结果一致[17-19]。两组患者eGFR 的均值均在正常范围值，只有TDF 组较治疗前明显下降，不同治疗时间eGFR 差异有统计学意义（F=9.20，P ＜0.01），与其他研究者结果一致[18-22]。本研究中两种药物治疗慢性乙型肝炎及肝硬化患者的骨密度随着治疗时间延长其均值逐渐降低，TDF 组较ETV 组高，与部分学者观点一致[23]。国内外学者发现乙肝病毒感染时，机体处于慢性低度炎症反应状态，一些炎症因子持续刺激破骨细胞活性、提高骨保护素水平或降低1，25-双羟维生素D3的合成，影响骨代谢调节。临床上发现部分乙型肝炎肝硬化患者常伴有胆汁淤积，同时脂肪摄入减少共同影响脂溶性维生素D的吸收，最终造成骨密度下降[24-26]。慢性乙型肝炎及肝硬化患者应用核苷类抗病毒药物后可有效控制和消除持续性炎症状态，改善肝内胆汁淤积，对维持正常的骨代谢有一些积极的作用。本研究中两组患者骨密度均值随着时间延长逐渐降低，时间主效应两两比较差异无统计学意义（P <0.05），考虑可能与积极抗病毒治疗有关。

综上所述，ETV 及TDF 在治疗乙型肝炎及肝硬化患者时，2 种药物对Ca、P 影响不明显，TDF 治疗患者随治疗时间延长eGFR 影响大，TDF 治疗骨密度较ETV 高，两者骨密度均值随着治疗时间延长有降低，影响不明显，为临床医生长期规范抗病毒治疗提供依据。