卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性的真实世界研究

朱露莎 王松华 李进冬▲

1.江苏省泰州市人民医院科研处，江苏泰州 225300；2.江苏省泰州市人民医院肿瘤科，江苏泰州 225300

非小细胞肺癌患者早期症状隐匿，临床确诊时多数已进入晚期[1-3]。临床多采用化疗、放疗等方法进行治疗，但其治疗效果不甚理想，且存在较强的不良反应[4-5]。当前，免疫治疗已经成为癌症治疗的主要有效手段之一，通过激活肿瘤患者机体免疫系统，稳定免疫内环境，延长生存时间[6-8]。卡瑞利珠单抗是采用重组技术在仓鼠卵巢细胞系中表达的人源化单克隆抗体，与程序性死亡受体1 结合，产生抗肿瘤效应[9]。卡瑞利珠单抗在经典型霍奇金淋巴瘤的单臂Ⅱ期临床试验中显示出良好的生存效益[10]。此外，卡瑞利珠单抗在肝细胞癌、胃癌、食管鳞状细胞癌等多种恶性肿瘤中表现出良好的抗肿瘤潜力[11]。然而，由于卡瑞利珠单抗上市时间较短，其临床试验均基于特定标准选择的患者队列，其研究结果不能完全外推至真实世界患者，其临床疗效以及毒性反应是否与临床试验数据一致，仍需真实世界研究结果进一步证实。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年3 月至2020 年3 月江苏省泰州市人民医院收治的接受卡瑞利珠单抗治疗的62 例晚期非小细胞肺癌患者，根据患者意愿分为单药组（41 例）和联合组（21 例）。其中，单药组男23 例，女18 例；年龄20～78 岁，平均（58.29±9.71）岁。联合组男12 例，女9 例；年龄20～78 岁，平均（57.14±9.33）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会批准。

纳入标准：①符合《2018 年V3 版NCCN 非小细胞肺癌指南更新要点解读》[12]的诊断标准，且经组织或细胞病理学检查确诊为晚期；具有至少1 个可测量病灶。②至少接受卡瑞利珠单抗治疗3 个周期。③预计生存时间＞3 个月。④知情同意。排除标准：①合并其他恶性肿瘤。②心肝肾等重要脏器严重功能障碍；③精神疾病；④哺乳期或妊娠期妇女；⑤系统性免疫疾病。

1.2 治疗方法

单药组患者均给予卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药，生产批号：2019S00365）治疗，第1 天200 mg静脉滴注，21 d 为1 个疗程，用药至疾病进展或出现无法耐受毒性。联合组患者另给予培美曲塞500 mg/m2（第1 天使用，南京先声东元制药，生产批号：20140615），顺铂75 mg/m2（分3～4 d 使用，江苏豪森药业，生产批号：20140630），21 d 为1 个疗程，用药至疾病进展或出现无法耐受毒性。

1.3 疾病诊断标准

于治疗3 个周期后，参照临床实体瘤评价标准[13]评定疗效，原病灶全部消失且未出现新病灶为完全缓解（complete remission，CR）；原病灶缩小＞30%为部分缓解（partial remission，PR）；原病灶增大≤20%为疾病稳定（stable disease，SD）；出现新病灶或原病灶增大＞20%为疾病进展（progression of disease，PD）。PR和CR 记为化疗有效，PD 和SD 记为化疗无效，统计总有效率，即化疗有效例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

①治疗3 个周期后评定两组临床疗效。③观察两组用药不良反应，统计治疗3 个周期内，患者用药不良反应。③观察两组无进展生存期，每3 个月随访1 次，共随访12 个月，以随访末或全因死亡为随访终点。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验；绘制Kaplan-Meier 生存曲线，并进行Log-rank检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

联合组的总有效率高于单药组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组不良反应总发生率比较

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。所有患者毒副作用均可耐受，经对症处理后恢复。

2.3 两组无进展生存期比较

随访12 个月，联合组有1 例患者丢失，联合组和单药组患者无进展生存率分别为67.50%（27/40）和38.10%（8/21），两组无进展生存率比较，差异有统计学意义（χ2=4.869，P=0.027）。

联合组中位生存时间为10.12 个月（95%CI：9.19～11.04），单药组中位生存时间为7.48 个月（95%CI：5.93～9.02）。两组生存曲线比较，差异有统计学意义（χ2=8.946，P=0.003）。见图1。

图1 两组生存曲线

3 讨论

非小细胞肺癌是异质恶性细胞，其形成与吸烟、工业污染、饮食等多种外源、毒性因素有关[14-16]。化疗是治疗晚期非小细胞肺癌的常用方法，但整体治疗效果仍有待进一步提高[17-18]。随着免疫治疗在多种肿瘤疾病中取得良好效果，多种具有抗肿瘤特效的免疫抑制剂相继研发成功并逐渐应用于临床治疗[19-22]。其中，卡瑞利珠单抗是人源化抗程序性死亡受体1 抗体，通过阻断相关通路，形成肿瘤免疫治疗基础[23]。然而，卡瑞利珠单抗在真实世界中的治疗效果以及安全性仍需进一步临床探索。

本研究结果显示，联合组总有效率显著高于单药组，提示卡瑞利珠单抗联合化疗方案效果更佳。卡瑞利珠单抗能够阻断程序性死亡受体1 与程序性死亡受体-配体1 信号转导通路，激活T 细胞活化，进而发挥抗肿瘤特性[24]。此外，卡瑞利珠单抗是一种选择性、高亲和性的免疫球蛋白G4 型单克隆抗体，可靶向结合表达于CD4+和CD8+T 细胞、B 淋巴细胞以及自然杀伤细胞表面的程序性死亡受体1，解除T 细胞免疫抑制作用，诱导T 淋巴细胞活化，重建机体免疫系统，提高杀伤肿瘤的能力[25]。相关研究[26]发现，卡瑞利珠单抗能够激活表皮生长因子受体-2，进而抑制肿瘤血管生成。本研究结果显示，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），患者主要为1～2 级不良反应，患者化疗期间均可耐受，经对症处理后恢复。临床研究[27]发现，卡瑞利珠单抗引起的大部分不良反应是可逆的，通过类固醇激素治疗后均可缓解。本研究结果显示，联合组无进展生存率，中位生存时间均优于单药组，进一步说明卡瑞利珠单抗联合基础化疗药物能够延长生存时间。Zhou 等[28]研究显示，卡瑞利珠单抗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者，中位生存时间为6 个月。袁国盛等[29]研究报道，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗能够延长患者生存时间。因此，卡瑞利珠单抗用于治疗晚期非小细胞肺癌患者能够在一定程度上延长患者的生存时间。

综上所述，真实世界研究中卡瑞利珠单抗用于治疗晚期非小细胞肺癌具有良好的效果，且联合基础化疗方案效果更佳。