抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎的临床分析

嵇 朋 寇启星 孙 根 屈雪萍 江利敏

1.郑州市第三人民医院 河南大学肿瘤医院神经内科，河南郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院体检科，河南郑州 450000

抗接触蛋白相关蛋白-2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗体相关自身免疫性脑炎是自身免疫性脑炎一种少见类型，主要包括七大核心临床症状[脑症状（认知80%，癫痫50%）、小脑症状（35%）、周围神经兴奋过度（55%）、自主神经功能障碍（45%）、失眠（55%）、神经性疼痛（60%）、体重减轻（60%）][1]。抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎主要在男性中发病，具有多变的临床综合征和免疫治疗有效的特点，本研究就郑州市第三人民医院和河南中医药大学第一附属医院收治的5 例抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎的临床特点进行报道。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2017 年3 月至2020 年5 月郑州市第三人民医院和河南中医药大学第一附属医院确诊的抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎5 例，所有患者符合自身免疫性脑炎诊断标准[2]且血清或脑脊液抗CASPR2 抗体阳性。

1.2 研究方法

回顾性分析5 例患者的临床表现、影像学、实验室检查、治疗及疗效。所有患者行常规实验室生化检查，并行血清及脑脊液神经表面或突触蛋白相关抗体检测及经典副肿瘤抗体检测，行头颅影像学、脑电图检查，行其他系统彩超或CT 检查明确伴发肿瘤情况。

2 结果

2.1 一般情况

5 例患者中，男3 例，女2 例，发病年龄32～69 岁，2 例亚急性起病，3 例为急性起病。2 例患者具有高血压病史，长期规律口服降压药物，1 例患者有陈旧性脑梗死病史，长期口服阿司匹林及他汀类药物。

2.2 临床表现

5 例患者中仅有1 号患者发病前有发热病史。1、5 号患者表现为精神行为异常，2 号患者表现为记忆力下降，3、4 号患者以癫痫为首发症状，其中1 号患者合并神经疼痛基础上存在失眠、2、3 号患者合并自主神经功能障碍，5 号患者合并小脑症状同时存在失眠。见表1。

2.3 实验室检查：

5 例患者中有2、3、4 号患者脑脊液压力较正常轻度升高，分别为：190、230、210 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa）；5 号患者脑脊液白细胞数升高，为18×106/L；5 例患者脑脊液蛋白、糖及氯化物正常；5 例患者血清抗CASPR2 抗体均为阳性，仅4 号患者脑脊液抗CASPR2 抗体呈阳性。1、3、5 号患者存在不同程度高脂血症。5 例患者头颅磁共振均未发现责任病灶（图1）。3、4 号患者出现有癫痫症状，其中3 号患者在癫痫发作期间行脑电图检查提示各导可见大量高-极高波幅2-3C/S 棘慢复合波（图2）。在肿瘤筛查中，3 号患者胸部64 排CT 结果提示肺微小结节，增强后考虑为良性病变，需定期复查，进一步随访。

图1 5 例抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎患者的影像学资料

图2 3 号患者脑电图，各导可见大量高-极高波幅2-3C/S 棘慢复合波

2.4 治疗及转归

所有患者均接受免疫治疗，1、2、4、5 号患者接受激素冲击治疗，其中4 号患者联合丙种球蛋白治疗；3 号患者接受丙种球蛋白治疗，联合小剂量激素。治疗后1、3、4、5 号患者复查血清抗CASPR2 抗体，1、4、5 号患者血清抗CASPR2 抗体回示阴性，3 号患者血清抗CASPR2 抗体回示阳性结果（1∶10）。对所有患者出院时进行改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评定[3]（0 级：完全无症状；1 级：尽管有症状，但无明显残疾，能完成所有经常从事的工作和活动；2 级：轻度残障，不能完成所有的工作和活动，但可以处理个人事务不需要他人帮助；3 级：中度残障，需要别人帮助，到行走不需要帮助；4 级：重度残疾，离开他人帮助不能行走，不能照顾自己的需要；5 级：严重残疾，卧床不起，大小便失禁，需要持续护理和照顾）。并对所有患者进行随访，具体转归情况详见表1。

表1 5 例抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎患者临床资料

3 讨论

过去的十年中，在自身抗体介导的神经疾病领域取得了重大进展。陆续发现了包括抗N-甲基-D-天冬氨酸（抗NMDA）受体抗体，以及针对富含亮氨酸的神经胶质瘤灭活的1（leucin-rich glioma-inactivated 1 protein，LGI1）和CASPR2 的抗体等在内的十多种针对细胞外蛋白质的抗体，相关抗体直接与靶抗原相互作用介导神经元功能障碍，这类疾病被称为自身免疫性脑炎。本研究5 例患者血清中均发现抗CASPR2 抗体阳性，CASPR2 抗体为抗电压门控钾通道（voltagegated potassium channel，VGKC）复合物抗体一种亚型，在使细胞从动作电位恢复到静止状态中起着关键作用[4]。随着研究的深入，人们发现这些抗体并不是针对VGKC 本身，而是针对相关蛋白，2010 年首次分离鉴定出来这两种蛋白质：LGI1 和CASPR2[5-6]。这一重要的实验结果使得目前倾向将其区分为3 个VGKC阳性亚组：抗LGI1 患者，抗CASPR2 患者和VGKC 阳性患者（缺乏两种抗体）[7-8]。

CASPR2 是属于神经毒素Ⅳ超家族的一种细胞黏附分子，形成跨膜存在中枢和外周神经系统的神经元膜上[1,9]，抗CASPR2 抗体以CASPR2 蛋白的多个表位为靶点，可引起周围或中枢神经系统症状的多变综合征[10-11]，以男性患者居多[12]，发病年龄60～70 岁，但女性可能更早[13]。其性别倾向性具体机制现在并不清楚，在本例报道中5 例患者中有3 例男性，2 例女性，符合男性患者多发的流行病学特点。在赵静等[14]收集的11 例抗CASPR2 抗体相关脑炎患者中有8 例为女性患者，造成这一临床变异性原因推测与临床样本量过少有关，因抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎患病率较低，因此亟待更大规模临床数据收录以进行流行病学调查。

抗CASPR2 抗体相关脑炎的七大核心临床症状包括脑症状、小脑症状、周围神经兴奋过度、自主神经功能障碍、失眠、神经性疼痛、体重减轻[7]。在一篇回顾了38 例抗CASPR2 抗体阳性患者的文章发现[15]，约有77%的患者出现≥3 个上述核心症状，在本研究中，有3/5 的患者出现有3 个核心症状，这一比例略低于国外研究，进一步扩大样本量可能得出相似的结论。Joubert 等[16]报道了1 例具有发作性小脑共济失调症状主要表现为步态失衡的抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎患者，并在一项回顾性研究中对37 例抗CASPR2 抗体脑炎的患者分析后认为短暂性小脑性共济失调应加在抗CASPR2 抗体脑炎症状的范围内。本研究中，有1 例患者出现小脑症状，主要表现为行走不稳，推测出现这一症状原因与CASPR2 在小脑颗粒神经元轴突中的高表达有关，该患者经接受免疫治疗后复查血清抗CASPR2 抗体呈阴性，小脑症状完全消失，提示其症状具有可逆性。带有抗CASPR2 抗体的患者通常会发展出Morvan 综合征，这类疾病为中枢神经系统症状和周围神经系统症状的结合，伴有自主神经功能障碍和失眠。在20%患者中发现合并有肿瘤，特别是胸腺瘤[17]，并且最常见于Morvan 综合征或神经肌强直患者中，有研究表明，CASPR2 和神经生长因子（netrin）受体（结肠缺失蛋白和不协调表型）抗体的共存与胸腺瘤有关[18]，其他几种肿瘤，如肺肿瘤和子宫内膜癌也有报道[19-21]。在本研究中，仅有1 例患者在肿瘤筛查中发现存在肺部微小结节，但增强后提示良性病变，需对其进行进一步随访。

自身免疫性脑炎患者的脑脊液压力、生化等常规检查可无特征性变化。本研究中5 例患者血清抗CASPR2抗体均为阳性，仅1 例患者脑脊液抗CASPR2 抗体阳性，这与既往国内外研究结论相同[22-23]，即血清CASPR2抗体敏感性高于脑脊液。有学者认为鞘内合成抗CASPR2 抗体的差异可能与疾病进展程度、临床表现相关[24]，一项多中心研究表明脑脊液抗体滴度可能反映疾病的严重程度，但与预后无直接关系[22]。但是血清抗CASPR2 抗体阳性并不能作为抗CASPR2 抗体自身免疫性脑炎的唯一诊断标准，有1%的健康人和其他神经系统疾病患者血清中亦可检测出较低滴度的抗CASPR2 抗体[25]。因此，临床诊断过程中应结合患者症状及影像学检查，加以对其他疾病进行鉴别及排除诊断后确诊。在影像学检查中，通常出现边缘系统症状患者在头颅磁共振中可出现颞叶不同序列的异常信号，但在本研究中2 例表现为精神行为异常患者中头颅磁共振无异常，可能与疾病早期及磁共振敏感度不高有关。有研究表明在出现边缘系统症状的抗CASPR2 抗体脑炎的患者中头颅磁共振未见明显异常，但PET-CT 检查结果提示内侧颞叶或大脑皮质的代谢增高，表明PET-CT 可在疾病早期显示边缘叶的异常代谢变化，具有更高的敏感性[13]。因此，对考虑自身免疫性脑炎诊断患者行PET-CT 检查尤为重要。

目前尚没有针对抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎的患者进行有关治疗的随机对照试验，其治疗方案目的是消除致病性抗体，一线治疗包括糖皮质激素、静脉应用免疫球蛋白、血浆置换及这些疗法的组合，但并没有数据支持一种疗法优于另一种疗法，二线治疗方案包括利妥昔单抗和/或环磷酰胺。早期发现立即开始治疗对于缓解临床症状、改善预后至关重要。报道显示73%的CASPR2 抗体患者的预后良好（改良Rankin 评分≤2 分），2 年的致死率为10%，25%的患者复发，有时在最初的疾病发作后长达6 年，复发时表现出与第一阶段相似的症状，或有不同的核心症状[26]。

综上，抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎属于VGKC 复合物相关抗体脑炎一种，是临床少见的自身免疫性脑炎类型，因其蛋白在中枢和周围神经系统中均有表达，因此引起复杂的临床综合征，头颅磁共振及脑电图可无特征性改变，血清及脑脊液抗CASPR2抗体可帮助诊断。抗CASPR2 抗体相关自身免疫性脑炎对免疫治疗反应较好，因此，早期识别至关重要。