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托法替布治疗TNF-α抑制剂反应不佳的类风湿关节炎3例报告

2022-01-20王艳青唐仕超张孝芳韩晓燕

中国临床医学 2021年6期
关键词:生物制剂泼尼松肿痛

王艳青,唐仕超,邵 冲,张孝芳,韩晓燕,刘 彧

上海交通大学医学院附属同仁医院风湿免疫科,上海 200336

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以侵蚀性关节炎为特点的自身免疫性疾病,具有高致残率。RA的全球患病率为0.5%~1%[1],中国大陆地区为0.42%,总患病例数为500多万。该病严重影响患者生活质量,消耗医疗资源,给社会带来沉重负担[2]。目前尚无根治RA的特效药,常见的治疗方法为改善病情抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD)和生物制剂。生物制剂中的肿瘤坏死因子抑制剂(tumor necrosis factor inhibitor, TNFi)因起效快、有效率高,被广泛应用。但临床中仍有部分患者对TNFi初始无反应、继发失效或出现严重不良反应,导致停药。新型小分子靶向药物Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂的出现使得此类患者的治疗有了新的选择。

本研究报告2015年至2020年上海交通大学医学院附属同仁医院风湿免疫科收治的3例对TNFi治疗反应不佳的活动期RA患者,采用JAK抑制剂治疗,病情得到很好控制,并进行文献复习。

1 病例资料

1.1 病例1 患者女,65岁,2019年8月28日因“反复多关节肿痛30年余”于本院就诊。患者自1985年起出现双手近端指间关节、掌指关节、双膝、双踝及双足跖趾关节肿痛,于当地医院就诊,查红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)均升高,诊断为RA。予非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗,患者关节疼痛稍改善,期间未随访。1989年患者原关节肿痛加重,又新增双肩、双腕、双肘关节肿痛,伴晨僵。当地医院予泼尼松10 mg qd、布洛芬300 mg bid治疗,关节肿痛减轻。此后,患者双手掌指关节、近端指间关节和双足跖趾关节、趾间关节渐出现畸形。2001年患者因双膝关节肿痛行走不能,当地医院予膝关节腔局部注射地塞米松5 mg治疗。2015年3月至我科就诊并完善检查:RF 43 IU/mL,抗环瓜氨酸抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibodies,抗-CCP)500 U/mL,C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)18 mg/L,ESR 44 mm/h,基于ESR的28个关节疾病活动性评分(DAS28-ESR)为7.23分。予以口服甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)10 mg qw治疗(后因白细胞减少停药),排除肝炎、结核、肿瘤等相关禁忌,予规律使用英夫利西单抗治疗,至2017年9月总计治疗15次。患者双手、双膝关节肿痛较前好转,CRP和ESR也有降低,DAS28-ESR最低为3.23分。2017年11月患者双肩、双膝关节肿痛加重,本院查ESR 55.00 mm/h,DAS28-ESR评分为5.77分。考虑英夫利西单抗失效,予注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(益赛普)25 mg qw联合羟氯喹0.2 g qd治疗,关节肿痛改善,期间症状反复。2018年8月患者因双手、双膝关节肿痛加重再次入院,查ESR 47.2 mm/h,CRP 21.35 mg/L,DAS28-ESR为3.91分,予停用益赛普,改为托法替布(tofacitinib)5 mg qd口服。服用2周后,双手关节肿痛明显改善。此后,维持托法替布5 mg qd单药治疗,ESR、CRP持续降低,DAS28-ESR最低为2.1分。每3个月评估病情,始终处于缓解或低疾病活动,未出现不良反应。

1.2 病例2 患者女,31岁,2020年12月8日因“反复多关节肿痛伴晨僵13年余”于本院就诊。患者于2007年出现双腕关节肿痛,伴晨僵,无关节畸形。至当地就诊,查ESR、CRP升高,RF、抗CCP抗体阳性,诊断为RA。予小剂量泼尼松、MTX 10 mg qw治疗,症状改善。2008年起停用泼尼松,予MTX 10 mg qw、来氟米特10 mg qd治疗。期间出现双手掌指关节、近段指间关节肿痛。2015年起予依那西普25 mg qw治疗,1年后关节仍有肿胀,停药后予泼尼松15 mg qd、羟氯喹0.2 g bid治疗后无明显改善。逐渐出现膝关节肿痛。2019年4月于我科住院,完善检查:ESR 82 mm/h,CRP 106 mg/L,DAS28-CRP为6.09分,排除生物制剂使用禁忌,予恢复注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(安佰诺)25 mg qw治疗,辅以NSAIDs和羟氯喹,双腕、指间关节肿痛稍好转,膝关节肿痛改善。2019年10月至2020年7月妊娠期间停用生物制剂,予泼尼松25 mg qd、羟氯喹0.2 g bid治疗,激素逐渐减停,羟氯喹维持。2020年7月生产后,双手关节仍肿痛明显,予MTX 10 mg qw、羟氯喹 0.2 g bid、艾拉莫德 25 mg bid、洛索洛芬钠片60 mg bid、泼尼松20 mg qd,双手肿痛改善不明显。2020年8月检查结果:RF 552 IU/mL、抗CCP抗体179 U/mL、ESR 40 mm/h、CRP 32 mg/L、DAS28-CRP为5.5分,在上述药物基础上加用托法替布治疗(5 mg bid),2周后关节肿痛、晨僵即改善,停用乐松。2020年12月检查结果:RF 123.0 IU/mL、抗CCP抗体 140.1 U/mL、ESR 12.3 mm/h、CRP 5.0 mg/L、DAS28-CRP为1.9分。目前托法替布5 mg bid、艾拉莫德25 mg qd治疗,停用泼尼松。每月我科评估,病情稳定,无不良反应。

1.3 病例3 患者女,74岁,2020年12月7日因“反复多关节肿痛伴晨僵7年余”于本院就诊。2013年无明显诱因出现右手掌指关节疼痛,伴沉僵,于当地医院就诊,RF、抗CCP均为阳性,诊断为RA。予MTX 10 mg qw、来氟米特10 mg qd治疗,症状好转,规律治疗2年。后因反复口腔溃疡,停用来氟米特,予白芍总苷0.6 g tid治疗。症状稳定后,自行停用MTX。2019年11月劳累后出现双膝、双肩、右腕关节肿痛,12月起加用艾拉莫德25 mg bid治疗。患者仍有双膝关节疼痛,2020年2月于我科住院,完善检查:RF 15 IU/mL、抗CCP抗体 500 U/mL、ESR 61 mm/h、CRP 21 mg/L、DAS28-CRP为3.9分,予安佰诺25 mg qw、MTX 10 mg qw治疗,关节疼痛改善。2020年5月患者双膝、双腕关节肿痛症状反复,查RF 55 IU/mL、抗CCP抗体 500 U/mL、ESR 96 mm/h、CRP 118 mg/L、DAS28-CRP为4.5分,予停用安佰诺,调整为托法替布5 mg bid、MTX 10 mg qw治疗。关节症状明显改善,2020年8月检查结果:ESR 28 mm/h、CRP 0.5 mg/L,DAS28-CRP为1.6分。2020年9月起,患者无关节肿痛,调整托法替布为5 mg qd、MTX 10 mg qw治疗。2020年12月检查结果:ESR 22.9 mm/h、RF 19.7 IU/mL、抗CCP抗体 500 U/mL、超敏CRP 1.2 mg/L、DAS28-CRP为1.2分,病情稳定,无不良反应。

1.4 治疗结果 结果(表1)显示:上述3例患者经托法替布治疗后关节症状明显好转,ESR、CRP、DAS28-CRP较前下降,目前未观察到明显不良反应。

表1 3例RA患者经托法替布治疗前后的ESR、CRP、DAS28-CRP变化

2 讨 论

RA是一种全身性自身免疫性疾病,其特征是慢性侵蚀性滑膜炎,临床致残率高,严重影响患者的生活质量,造成治疗成本增加和失业风险升高[3]。美国一项大型的纵向研究[4]显示,约25%RA患者在确诊后6年内因RA不能胜任工作而提前退休。与RA相关的总医疗支出也相应增高,2001年至2010年美国行政医疗保健和薪资数据分析[5]显示,患有RA的雇员平均年均医疗费用和处方药费用比没有RA的雇员高4 687美元。鉴于生物制剂的高成本和对其安全性认识的不断提高,比较和评估生物制剂使用策略所带来的相对利益变得尤为重要,具有不同作用机制的新型生物类药物(包含JAK抑制剂在内)的上市使得这种需求更加突出。

Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3)和酪氨酸激酶2(Tyk2)作为重要的细胞内信号通路,对免疫细胞激活、促炎细胞因子产生和细胞因子信号传导至关重要[6]。与RA相关的促炎细胞因子包括IL-2、IL-6、IL-12、IL-15和IL-23,干扰素和粒细胞集落刺激因子(GM-CSF),均通过JAK家族发挥作用[7]。托法替布作为JAK抑制剂的代表药物,选择性地抑制JAK-1和JAK-3,能有效调节适应性和先天性免疫[8]。

2.1 治疗效果 一项对传统DMARDs反应不佳(inadequate response to DMARDs,csDMARD-IR)和TNFi反应不佳(inadequate response to TNFi,TNFi-IR)的活动性RA患者使用托法替布和巴瑞替尼的相对疗效和安全性评估的荟萃分析(纳入5 883例患者的12项RCT)[9]显示,托法替布10 mg bid联合MTX是治疗csDMARDs-IR和TNFi-IR的活动性RA的有效方法。其中,托法替布10 mg bid联合MTX可能是达到ACR20的最佳治疗策略。一项在北美、欧洲和拉丁美洲13个国家/地区的82个中心进行的为期6个月的Ⅲ期临床研究(ORAL Step)[10]旨在评估2种剂量托法替布对TNFi-IR的活动期RA患者的疗效和安全性。399例患者被随机以2∶2∶1∶1接受以下治疗:托法替布5 mg bid、托法替布10 mg bid、安慰剂治疗3个月+托法替布5 mg bid、安慰剂治疗3个月+托法替布10 mg bid,所有患者均接受MTX治疗。结果显示:TNFi-IR的中重度RA患者中,经托法替布联合MTX治疗,约35%患者在6个月时达到ACR50的临床改善。在另一项为期1年的Ⅲ期临床试验(ORAL Standard)[11]中,716例患者被随机以4∶4∶1∶1∶4接受以下治疗:托法替布5 mg bid、托法替布10 mg bid、安慰剂治疗3个月后分别接受托法替布5 mg bid、托法替布10 mg bid、阿达木单抗40 mg q2w。证实在MTX应答不足的中重度RA患者中,托法替布联合MTX与阿达木单抗联合MTX临床疗效相似,但托法替布ACR70疗效优于阿达木单抗。

2.2 治疗成本与失业风险 对2项Ⅲ期临床研究数据(ORAL Step、ORAL Standard)的综合分析[12]显示,与安慰剂治疗的TNFi-IR的活动期RA患者相比,托法替布治疗的第3个月医疗支出降低量达100美元(P<0.001),失业率降低16%,未来失业风险降低了约20%(相对于安慰剂,P<0.001)。一项来自西班牙的研究[13]对csDMARD-IR、TNFi-IR的中重度RA患者包含托法替布在内的其他生物制剂成本效益进行了评估,结果显示,在csDMARD-IR和TNFi-IR的中重度RA患者中,首先予托法替布的治疗策略,更节省成本且更利于RA患者快速达标及病情控制。同样,有研究[14]结果表明,与阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗和托珠单抗等生物制剂相比,MTX失败后托法替布5 mg bid的单药治疗或联合治疗费用较低。与阿达木单抗+MTX相比,TNFi-IR患者中托法替布+MTX是一种成本较低的治疗选择。

2.3 患者报告结局 ORAL Step研究[15]结果显示,在TNFi-IR活动期RA患者中,与安慰剂相比,经托法替布治疗3个月时患者在疼痛VAS评分、健康评估问卷(HAQ)残疾指数量表、简短表格36健康调查版本量表、慢性病治疗疲劳的功能评估量表和MOS睡眠量表均有改善。

2.4 应用体会 本研究报告3例患者,病例1为TNFi(单抗类、融合蛋白类)均继发性失效,予以托法替布5 mg qd治疗后达标;病例2因妊娠停用TNFi近1年后改用托法替布后病情稳定,且无不良反应;病例3为TNFi无效后予以托法替布后达标。这3例患者经托法替布治疗后,短期内临床症状、实验室检查、疾病评分等均显著改善,且未出现不良反应。本研究结果表明,JAK抑制剂托法替布可作为对TNFi-IR的活动性RA患者的一种有效的治疗选择,疗效肯定、不良反应少,同时能减少治疗成本,降低失业率,改善患者生活质量。

2.5 应用前景 Furumoto等[16]发现,托法替布可改善MRL/lpr小鼠狼疮相关皮肤炎症及血管病变。Papp等[17-18]在托法替布治疗银屑病Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中发现,中重度斑块型银屑病患者口服托法替布10 mg bid组,在12周时银屑病面积与严重指数(PASI-75)达标率为63.6%。荷兰学者Heijde[19]牵头的一项为期16周Ⅱ期临床试验表明,口服托法替布5 mg bid和10 mg bid均能有效而迅速缓解强直性脊柱炎病情,并改善MRI骶髂关节及脊柱炎症。上海仁济医院叶霜团队在《新英格兰医学》杂志上在线发表了18例黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)阳性早期阶段的无肌病型皮肌炎合并间质性肺病患者,予以托法替布治疗后,6个月生存率为100%[20]。

综上所述,JAK抑制剂在上述自身免疫性疾病中均获得满意疗效,其通过抑制JAK-STAT通路,直接或间接抑制包括IL-6、TNF-α等多种细胞因子,具有极强的抗炎作用,是继TNFi后又一新的选择。

利益冲突:所有作者声明不存在利益冲突。

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