硬皮病皮肤硬化程度评估方法及其技术进展

2022-01-20王修远

中国临床医学 2021年6期

王修远，杨骥

复旦大学附属中山医院皮肤科，上海 200032

系统性硬皮病(systemic sclerosis，SSc)主要可分为弥漫型(diffuse cutaneous SSc，dcSSc)与局限型(limited cutaneous SSc，lcSSc)。dcSSc病程一般包括6～12个月的皮肤增厚期，1～4年或更久的纤维化期/硬化期和随后的持续萎缩期。硬皮病个体差异大，每例患者每个阶段的持续时间可能不同。lcSSc患者皮肤厚度的改变多较dcSSc不明显[1]。

对于SSc患者，早期广泛而迅速的皮肤受累通常与更严重的内脏受累和更高的死亡率相关[2-3]。因此，对SSc患者皮肤硬度的客观、准确和适时的评估对疾病诊断、治疗效果评估以及预后判断都有积极的指导价值。本文对SSc病情评估方法和技术作一综述。

1 皮肤硬度评估量表

20世纪80年代，匹兹堡大学Rodnan开发了一种通过触诊全身26个皮肤部位(双侧指背、手背、前臂、上臂、大腿、小腿、足背、趾背、胸部、肩部，前额，胸壁，腹壁，颈部，上背部，下背部)，并且每个部位以触诊厚度为基准给予0～4分的评分量表(Rodnan量表)，将其用于评估SSc患者的皮肤受累情况。随后，Rodnan的同事修改了该量表，去除了9个不易达成共识的皮肤判定部位(即双侧趾背、胸部、肩部，上背部，下背部及颈部)，并将每个部位评分修改为0～3分，即改良Rodnan评分(the modified Rodnan skin score，MRSS)。0分：皮肤无增厚硬化表现；1分：轻度增厚；2分：中度增厚；3分：重度增厚，用手捏无法形成皮肤褶皱(图1)。目前，MRSS不仅用于SSc患者皮肤状态的评估，而且可提示内脏病变严重程度及治疗效果[4-5]。因此，MRSS是目前评估SSc皮肤硬化的金标准。

图 1 MRSS评分部位及各分值皮肤表现

但作为需要临床医生通过触诊来进行评判的方式，MRSS存在以下不足：(1)过度依赖于观察者的个人经验和判断，观察者自身及观察者间差异大；(2)触诊不能对皮肤硬度进行定量化；(3)无法精确判断皮肤硬化与增厚的区别；(4)有时在同一评分区域内存在不同的皮肤硬度表现，但观察者必须给出1个固定分数；(5)难以捕捉早期或微小的皮肤改变；(6)对随时间改变的皮肤硬化不敏感。

2 手持式硬度计

硬度计是一种评估皮肤硬度的有效仪器。一项多中心试验[6]证实，硬度计测试结果有很高的可靠性，其评分与MRSS(腹部、足部、手指部位表现略差)，超声皮肤厚度，透明胶原含量密切相关。硬度计评估在观察者自身及观察者间差异小，重复性好。Moon等[7]对31例SSc患者以手持数字硬度计(美国雷克斯邵氏硬度计，OO型)进行评估，结果表明17个位点除胸部、腹部和小腿外，其余评估结果均与MRSS显著相关，因此推荐用硬度计对这些部位进行测量。但相较于dcSSc，lcSSc患者由于皮肤受累局限，总体评分偏低，硬度计与MRSS评分的关联性较弱。

硬度计能无创、安全、有效地定量评估皮肤硬度，但仍需要更大样本的临床研究确定测量部位、规范测量方式，并提高其在有骨性突起部位的测量灵敏度。

3 超声

3.1 二维超声高频超声已被用于评估SSc患者皮肤受累情况。李红艳等[8]对31例SSc患者与31例健康人用18 MHz超声探头记录前臂、手指、手背、小腿和胸壁5个部位的皮肤厚度总和(total skin thickness，TST)，并进行MRSS评分。结果显示，SSc患者TST高于健康人，SSc患者TST与MRSS正相关(P=0.02)，且部分MRSS 0分患者的皮肤厚度高于健康人 (P<0.01)，说明超声评估可能较MRSS更客观、灵敏。

SSc的早期诊断十分重要，超声检查有利于发现早期皮肤水肿、增厚。Nezafati等[9]认为，超声有助于区分SSc的不同分期。然而，一项研究[10]对1955年至2010年关于超声评估SSc患者皮肤改变的114篇文章进行评价发现，虽然超声测量皮肤厚度可靠，但其测得的皮肤厚度与MRSS无相关性，因此其临床意义需要进一步考证。能否应用超声区分SSc的不同阶段也需要更多证据。近年来有研究[11]对30篇相关文献进行了综合分析，发现超声对于发现皮肤早期受累有重要意义，但也认为超声测得的皮肤厚度与MRSS评分结果并不完全一致。因此，对于SSc超声测量结果与其组织病理学、生物学，尤其是硬度的相关性的进一步研究有积极意义。并且，目前相关试验有较大的异质性，对皮肤厚度定义(大部分学者认为应测量真皮厚度)，测量的部位、数量，图像的获取，设备型号，参数调整，参考值范围的设定等都需要更多试验来规范和统一。

3.2 超声剪切波弹性成像技术(ultrasound shear-wave elastography，US-SWE) 目前，US-SWE应用于SSc评估较少。Yang等[12]对60例SSc患者及60例健康人用US-SWE进行了皮肤弹性系数与厚度测定。发现不论是否进行皮肤厚度标准化，SSc患者皮肤的弹性系数都高于对照组，标准化后的弹性系数对患者手指、左前臂、腹部、右前臂、胸部(精确性相对由强至弱)的评估较为准确，测得皮肤硬度及厚度与MRSS评分相关联，因此认为该方法用于评估SSc患者皮肤硬化程度可靠。

Liu等[13]用超声对28例dcSSc患者和15例健康人MRSS 评分中17个位点皮肤进行量化，将dcSSc皮肤反射分为等回声、低回声和高回声，比较等回声组、低回声组、高回声组和对照组皮肤厚度、声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)表现和MRSS评分。结果发现，dcSSc患者皮肤厚度在等回声、低回声和高回声组依次增加；高回声组ARFI量化值较等回声组明显升高(P<0.001)；低回声、高回声组MRSS评分高于等回声组。等回声患者与对照组皮肤超声回声和厚度差异无统计学意义，但等回声组患者的ARFI量化值显著高于对照组，可见ARFI量化检测皮肤变化较皮肤超声更敏感。皮肤的回声特点与皮肤厚度、硬度和MRSS评分相关。

总之，US-SWE应用于SSc不仅较传统超声更可靠，且能定量真皮特性。但是，US-SWE需要更高的测量时间成本与经济成本，也需要建立包括机器参数、型号、测量部位及数量的标准体系。

4 光学相干层析成像技术(optical coherence tomography, OCT)

近年来，有学者尝试使用OCT技术量化皮肤纤维化。OCT的工作原理类似于超声，区别在于其测量的是回波延迟和反射红外线光的强度而非声波。Pires等[14]选取了33例SSc患者(包括18例lcSSc、15例dcSSc)以及35例健康人，对其进行双侧前臂及手指的OCT扫描及MRSS评估，并使用Matlab程序从OCT成像中捕捉300 μm深度的组织光密度(OD300)。结果发现：SSc患者前臂的空气皮肤交界处的皱纹图像与对照组有明显差异；SSc患者前臂皮肤真皮表皮交界处(dermo-epidermal junction，DEJ)的散射强度明显低于对照组，且在300 μm深度，SSc患者的光子衰减度也更高；手指与前臂OD300与MRSS负相关。Abignano等[15]对比了22例SSc患者(21例dcSSc、1例lcSSc)与22例健康人受累皮肤及正常皮肤的OCT图像及OD值，发现SSc患者受累的表皮纹理较对照组更均匀，DEJ更难被识别，真皮乳头层(papillary dermis，PD)和网状层(reticular dermis，RD)交界不明显，血管仅有少量可视，OD值较对照组明显减小。

作为尝试应用于评估SSc患者的新技术，OCT的优势在于：超高的分辨率(约为超声的50倍)，使其能够进行原位皮肤的清晰实时2D、3D成像；高显微结构数据采集率；不产生有害辐射；操作便捷，扫描每个部位仅持续数秒钟，而超声扫描所有检查点位需25～30 min。但是，OCT应用于SSc的临床价值及对于皮肤变化的敏感性仍有待进一步的研究。

5 MRI和磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE)

MRI通过测量皮肤的“硬化”信号可以对SSc患者皮肤的硬化程度进行评估。而MRE在MRI技术中引入声波，声波在组织内传播时产生质点位移，位移大小则与物体硬度有关，获得的MRE图像经过处理可得组织硬度(弹性)的量化图。但MRI与MRE技术由于时间与经济成本偏高，在SSc皮肤硬化程度的临床评估中几乎无尝试，其效益有待进一步验证。

6 电子毛细血管镜(nailfold video capillaroscopy，NVC)

微血管损伤及功能障碍是SSc早期形态标志，甲襞毛细血管的异常通常与SSc严重程度有一定联系[16]。而NVC是目前检测和分析微血管形态的最佳方法。Ruaro等[17]等根据Cutolo分级标准，用NVC对受试者的甲襞毛细血管状态进行评估，并进行早期、活动前、晚期分级评价，与MRSS及超声结果比较，结果显示NVC的分级结果与MRSS及超声结果正相关(P<0.05)，提示微血管损伤进展与皮肤硬化程度存在相关性。NVC评估无创安全、迅速简便，但不能对皮肤硬化程度进行定量，而对患者整体病情进展有较好的评估意义。

综上所述，除了依靠触诊的MRSS，超声、OCT、MRI等技术对评估SSc患者皮肤变化也有一定价值，但也有其局限性(表1)，且常受限于病例及检测条件，目前其应用方式及临床价值仍未确定，尚需要进一步研究。同时，对于皮肤硬度测定，也有待开发一种较触诊更精确、敏感，而较超声等技术应用更简便，测量数据能上传计算机、手机等终端设备进行分析的定量方法。使SSc患者皮肤硬度随访像高血压患者血压、糖尿病患者血糖随访一样简便，是皮肤科该领域未来努力的方向。