重叠综合征相关生物学标志物的研究进展

赵芳芳 高晓玲

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)和慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)共存时，称为重叠综合征(Overlap syndrome，OS)。调查显示其人群患病率约1.0%～3.6%[1]。两种疾病相互影响可造成上下气道联合阻塞，使0S患者更易出现相关病理生理改变，且并发症及预后更复杂[2]。近年来，有关OS相关的系统炎症、氧化应激、代谢及免疫异常等生物学标志物引发重点关注。本文就OS重点研究的标志物进展，进行探讨。

外周血细胞相关标志物

红细胞分布宽度(RDW)：表示红细胞大小变异度。慢性缺氧和炎性微环境，可影响促红细胞生成素(EPO)的分泌及铁代谢过程，使红细胞大小及功能改变，最终影响RDW水平。反之，红细胞异常可刺激缺氧微环境形成，使部分氧化应激因子高表达，同时可诱发机体炎性介质，如C反应蛋白、IL-6及TNF-α等生成。炎症和氧化应激是OSAHS与COPD的病理基础。武淑萍等[3]发现，OSAHS患者的RDW水平与AHI有显著正相关。最近研究表明COPD患者需非侵入性机械通气(NIMV)治疗组与高碳酸血症组的RDW均显著升高，经NIMV治疗后，RDW与PCO2明显降低[4]。也有人发现OS组外周血RDW增高，且与血浆超敏C反应蛋白(hs-CRP)、PaO2明显相关[5]。已知RDW对预测OSAHS或COPD患者合并心血管疾病(CVD)风险有重要价值。因此，高RDW可能与OS患者炎症及氧化应激反应及气道阻塞水平，存在相互促进关系，也可能成为评价病情、预后及治疗反应的生物学预测指标之一。但目前证据不足，仍需反复验证。

血小板/淋巴细胞比值(PLR)：血小板经P-选择素介导与淋巴细胞相互作用，致淋巴细胞增殖降低，而使大量促抗炎因子水平紊乱。PLR可反映这种免疫炎症平衡状态，且PLR可提示机体代谢紊乱、肿瘤及CVD等不良预后。孙贝贝等[6]人得出，较对照组，COPD伴睡眠质量下降者PLR与CRP显著上升，且上述炎症物质与睡眠质量下降程度相关。故PLR可能反应睡眠障碍合并COPD时的慢性免疫炎性反应程度，但其与OS的相关性，仍有待进一步考究。

代谢因素相关标志物

维生素D(VitD)：其可降低氧化应激、增加细菌清除率及抑制气道重塑，还可以通过影响胰岛素受体、血钙浓度及炎症因子的水平，而影响机体的糖代谢。据了解OSAHS与COPD 往往存在异常糖代谢，大量研究表明VitD与二者病情严重度密切相关，但补充VitD是否可改善两者的症状及炎性程度，尚无定论[10-11]。已经证实适当的补充VitD可改善OSAHS人群的代谢异常。杨海华等[12]人发现OS患者血清中25-(OH)D 水平明显低于健康对照组，且与BMI、AHI呈负相关，与FEV1% 和最低血氧饱和度呈正相关。总之，VitD在上述疾病的炎症及代谢异常中扮演重要角色，也是OS患者病情评估的潜在辅助指标。

血清镁离子(Mg2+)：低镁与长期炎性应激的关系密切,睡眠紊乱者低镁程度与其氧化应激反应呈正比。Mg2+可强效舒张血管及气管，也可调节神经递质释放及稳定肥大细胞膜而影响肺功能。Karamanli等[13]人发现OSAHS患者血清Mg2+水平低于对照组，血清Mg2+与CRP之间呈负相关，且与病情进展相关；陈锋等[14]研究显示频繁急性加重的COPD患者血清Mg2+水平明显低于非频繁加重者；Gumus等[15]人研究结果与之相反。总之，Mg2+水平与COPD或OSAHS机体长期炎症水平及病情相关，也可作为预测疾病复发频次的良好指标之一。对于评估OS进展与预后仍需进一步探究。

摄食抑制因子-1(Nesfatin-1)：主要由脂肪细胞分泌的蛋白质介质，是一种新型脂肪因子。最新数据表明其与全身炎症发展、肺部慢性疾病及CVD及其严重程度紧密关联[16-17]，研究表明，OSAHS 组 Nesfatin-1水平低于对照组，且与疾病严重度呈负相关[18]。另有结果指出COPD患者的Nesfatin-1与血浆部分炎症介质呈正相关[16]。我们认为Nesfatin-1参与了OS炎症的反应变化，OS的炎症反应机制可能更复杂，目前对该标志物在OS患者中的表达及作用研究尚存在缺口。

甲壳质酶蛋白-40 (YKL-40)：是由巨噬细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞与血管平滑肌细胞等产生的一种免疫调节蛋白，也是参与气道损伤修复与心血管病变的新型炎症分子。多项研究证实[19-20]，与对照组相比，OSAHS组YKL-40水平明显升高，且与AHI呈正相关。Tong等[21]人报告了AECOPD血液YKL-40水平比稳定期升高。Majewski等[22]人首次报告了痰YKL-40水平与COPD患病持续时间正相关，也证实了痰YKL-40mRNA表达与痰嗜酸性粒细胞计数显著相关。可见，YKL-40可能参与OSAHS及COPD的气管炎症和重塑，也可能成为疾病分期分型及预后评估的生物学指标。

缺血修饰白蛋白(IMA)：是由正常白蛋白在心肌细胞缺血缺氧时转变而来，可能成为心肌缺血的新指标。COPD及OSAHS患者引发IMA水平升高的机制可能涉及慢性反复低氧，致氧化应激与炎症瀑布发生，导致心肌细胞损伤。国外有报道指出OSAHS患者IMA水平明显高于对照组[23]。另有报告显示OSAHS组及COPD组IMA水平与疾病严重程度呈正相关，另与机体缺氧程度、炎性因子水平也有关[24]。因此可以说明IMA可能对OS患者早期心肌损伤及炎症反映程度具有重要价值。

血管内皮生长因子(VEGF)：是由血管内皮细胞分泌且可抑制内皮损伤的一种蛋白，与血管粥样硬化关联紧密。已知长期CIH可刺激 VEGF及HIF-1α水平上调，从而对抗缺氧导致的内皮损伤。此外，机体慢性低氧会也会导致HIF-1α增加,进而上调VEGF。有研究表明，较单一疾病组，OS患者的血清VEGF 水平明显升高[25]。骨髓间充质干细胞(BMSCs)可分泌VEGF以促进内皮修复。一项动物实验表明，经BMSCs 治疗后的大鼠OS模型组较未治疗组VEGF水平，反而下降了[26]。故我们认为VEGF可能在OS的内皮损伤程度起警示作用，同时提高VEGF的表达，可能作为未来OS患者血管内皮修复治疗的方向。

炎症免疫标志物

传统炎性标志物：OSAHS及COPD患者的病理生理机制均涉及大量炎症免疫因子，如CRP、IL-6、IL-17、IL-8、IL-18及TNF-a等。大量研究表明OS组较单一疾病组存在更高水平的炎症介质，且与AHI相关，CPAP治疗可能影响其病情进展[27-30]。另外IL-17能更全面地反映机体缺氧情况。最新研究提出，关于OS的治疗，针对IL-6，IL-17等部分炎症因子存在相应的靶向药物[31]，但其有效性需不断验证。所以上述因子可能参与了OS复杂的发病机制，且可能直接反应病情变化，并为OS的精准治疗提供了新方向。

凝血与抗凝相关标志物

D-二聚体：是提示纤溶抗进及血栓形成的高度特异性的诊断指标之一。目前证实了高水平D-二聚体与OSAHS的CVD发病风险相关，也可预测COPD患者的死亡率。许多数据显示D-二聚体在OSAHS或COPD组水平明显高于对照组，而且与疾病进展度及死亡率呈正相关[34-35]，CPAP治疗可降低其水平。有学者发现OS组的D-二聚体与单一疾病组比较，明显增高[36]。而袁珊等[27]未发现上述差异。关于D-二聚体对OS患者凝血状态的影响目前尚无定论,故期待大量机制性研究。

纤维蛋白原(FIB)：FIB是一种由肝脏分泌的凝血因子。大量研究发现0SAHS及COPD与其FIB水平相互影响，且CPAP治疗可降低FIB水平，从而改善血液高凝状态。有研究报告了COPD患者循环中FIB、D-二聚体水平与CRP呈正相关;在AECOPD合并低氧血症组中，血浆FIB与CRP、WBC及PLT均呈正相关[37]。有研究显示，OS组的FIB、D-二聚体含量与0SAHS组和COPD组比较明显增高[36]。另有研究表明OS与COPD患者FIB值比较无统计学差异[27]。关于OS患者纤维蛋白原的变化及其相互影响关系，仍处探索阶段。血浆FIB与 D-二聚体水平可能作为评价COPD进程中炎症的潜在标志物。

展 望

最新研究显示，COPD与0SAHS的不良影响更可能表现为协同作用，并非单纯叠加效应，从而引发OS特殊的病理生理改变。且针对0SAHS的特殊疗法的效果可能受到COPD患者个体差异的影响而变化。探索OS的相关发病机制，检索便捷有效、新型且可重复的生物标志物，以期为OS的病情评估及精准治疗提供更有价值的方法和手段。