川崎病合并关节炎2 例报告并文献复习

刘 蕾 宋晓翔 封其华

苏州大学附属儿童医院风湿免疫科（江苏苏州 215000）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是儿童时期常见的血管炎之一，可累及全身几乎所有器官，部分患者可表现出关节症状，后者是KD 急性期炎症级联反应引发的关节局部炎症的重要临床表现。全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，SJIA）是儿童时期常见的风湿性疾病之一，可表现为不明原因发热、皮疹、淋巴结肿大等，早期与川崎病的临床表现类似，并且无特异性实验室检查方法，在临床完全区分二者有一定难度。本研究报告苏州大学附属儿童医院收治的2 例KD 合并关节炎患儿的临床资料，并复习相关文献，以分析KD 合并关节炎的临床特点，并探讨KD 合并关节炎和SJIA 之间鉴别诊断要点，协助临床诊断和治疗。

1 病例资料

例1患儿，女，4岁10个月，因发热伴颈部肿块4天，咳嗽、腹痛2天收入院。入院前4天出现发热，热峰40℃，伴颈部肿痛，外院予头孢曲松、阿奇霉素、氢化可的松琥珀酸钠等治疗，发热反复。体格检查：神清，精神一般，全身皮肤及巩膜轻度黄染，双侧颈部淋巴结肿大，最大约2.5 cm×2.5 cm，有触痛；双眼结膜充血，口唇干，未见皲裂，口腔黏膜充血明显，舌乳头突起，咽红，扁桃体I度肿大；腹膨软，无压痛，肝脾不大；指趾端无硬肿及脱皮。辅助检查：白细胞32.01×109/L，中性粒细胞97.1%，血红蛋白105 g/L，血小板328×109/L，C反应蛋白346.58 mg/L，血沉58 mm/h，降钙素原19.95 ng/mL，白蛋白32.5 g/L，丙氨酸氨基转移酶161.7 U/L，天冬氨酸氨基转移酶71.6 U/L，总胆红素105.7 µmol/L，肌酐246.7 µmol/L，尿素25.1 µmol/L，尿酸873 µmol/L，钾3.2 mmol/L，钠129 mmol/L，铁蛋白378.1 ng/mL,白介素6（IL-6）32 pg/mL，肿瘤坏死因子α（TNF-α）12 pg/mL，补体C 3 1.17 g/L，C 4 0.3 g/L，IgA 1.86 g/L，IgG 5.95 g/L，IgA 0.96 g/L。骨髓涂片示感染征象；心脏彩超示右侧冠脉扩张，房间隔缺损；腹部CT示部分肠管积气扩张。入院诊断：1.川崎病，2.水电解质紊乱，3.肝功能异常，4.急性肾损伤。住院第1 天予静脉用丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG，2 g/kg×1 d）、甲基泼尼松龙2 mg/(kg·d)、阿司匹林30 mg/(kg·d)、丁二酸磺腺苷30 mg/(kg·d)、头孢曲松80 mg/(kg·d)治疗。住院第2天起患儿体温恢复正常。第5天出现腹痛，解黑便3次，查血红蛋白56 g/L，铁蛋白566 ng/mL，考虑合并消化道出血、巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS），予禁食、止血、红细胞支持，改甲基泼尼松龙1 mg/(kg·d)治疗，患儿病情逐渐平稳，改氯吡格雷1 mg/(kg·d)口服。住院第17天激素量减半，第20天减停。住院第22天患儿再次出现发热，并出现双侧腕关节及髋关节肿痛，髋关节MRI 示积液（图1），抗环瓜氨酸抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，CCP）阳性，自身抗体、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）阴性，复查心脏彩超较前无变化，临床考虑诊断KD合并关节炎，予甲基泼尼松龙1 mg/(kg·d)治疗，次日体温正常，14天后关节症状好转出院，继续口服药治疗。1 个月后激素逐渐减停，6 个月后复查心脏彩超冠脉恢复正常，停用氯吡格雷，期间每月复查血象示ESR、CRP处于正常范围，关节症状未再反复。

图1 例1 髋关节影像学检查结果

例2 患儿，男，2 岁11 月，因发热伴右膝关节肿痛1周入院。入院前1周出现发热，热峰39 ℃，有眼红、唇红，同时伴有右膝关节肿胀疼痛，活动受限，偶有咳嗽，病初全身有粟粒样皮疹，后自行消退，门诊予头孢美唑、甲基泼尼松龙等治疗，热峰下降，发热间隔延长，关节肿痛无明显好转。入院体格检查：神清，精神可，全身皮肤黏膜无皮疹，双侧颈部淋巴结肿大，最大约绿豆大小；结膜充血，唇红，舌乳头突起，咽红，双侧扁桃体II 度肿大；腹软，肝脾不大；右侧膝关节肿胀，有压痛，皮温高，外展内旋均受限，指趾端无硬肿及脱皮。辅助检查：白细胞10.39×109/L，中性粒细胞48.6%，血红蛋白112 g/L，血小板273×109/L，C反应蛋白13.91 mg/L，血沉38 mm/h，降钙素原1.54 ng/mL，铁蛋白101.6 ng/mL，补体C3 1.09 g/L，C 4 0.27 g/L，IgA 1.08 g/L，IgG 9.55 g/L，IgA 1.27 g/L。自身抗体、RF阴性。骨髓涂片未见明显异常。B超示右侧膝关节髌上囊积液。三次心脏彩超均未见冠脉扩张。右膝关节正侧位片示右膝关节软组织肿胀。右膝关节MRI示右膝关节积液及髌上囊积液，右膝关节广泛皮下软组织、肌肉层、筋膜层软组织肿胀（图2）。入院诊断：①川崎病，②关节炎，③支气管肺炎。住院第1天予IVIG（2 g/kg×1d）、阿司匹林30 mg/(kg·d)、头孢唑肟100 mg/(kg·d)治疗。住院第2天起体温恢复正常。第5天出现趾端膜状脱皮，阿司匹林减量10 mg/(kg·d)。住院第7天再次出现低热，皮疹反复，关节肿痛一直无明显好转，加用甲基泼尼松龙2 mg/(kg·d)×3d，体温正常2天后再次反复，复查血白细胞12.82×109/L，中性粒细胞77.6%，血小板538×109/L，C反应蛋白77.06 mg/L，关节MRI 示关节积液量较前增多，改用头孢曲松80 mg/(kg·d)，甲基泼尼松龙4 mg/(kg·d)，再次予IVIG（2 g/kg×1d），体温恢复正常，血炎症指标下降，甲基泼尼松龙缓慢减量至2 mg/(kg·d)，但仍有关节肿胀，加用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）10 mg/(m2·周)，予出院继续口服药治疗。出院后患儿口服MTX治疗6 个月，期间甲基泼尼松龙缓慢减至8 mg/d，仍有关节肿胀及跛行，复查CRP 正常，心脏彩超正常，膝关节MRI示积液较前增多，加用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（recombinant human type II tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein，rh TNFR:Fc）0.8 mg/(kg·周)，患儿关节症状较前好转，分别于3、6 个月后复查MRI 示积液较前减少。临床考虑KD 合并幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）。

图2 病例2 膝关节影像学检查结果

2 讨论

KD是一种儿童期常见的急性发热性疾病，常伴有严重的心血管并发症如冠状动脉瘤，部分川崎病患者伴有关节炎或关节痛[1]。KD相关性关节炎可分为两类，一类是早发性关节炎，可在KD 起病第1 周出现，起病急，程度较重，通常为多关节受累，包括指间关节和承重的大关节，可持续20 天；另一类是晚发性关节炎，于病程10天后发生，起病较慢，程度较轻，较易发生于承重的大关节，尤其是膝关节及踝关节，可持续6～8周[2]。Martins等[3]报道，63例KD患儿中，8例（12.7%）合并关节炎，其中6例（75%）为早发型，5例（62.5%）为少关节型。所有患儿的关节炎均为自限性，并未留下后遗症，平均病程为14天，且均未超过22天。相比于晚发型组，早发型关节炎患者对一线治疗反应较好。Peng等[4]分析了1 420例KD 患儿，发现10.6%合并关节炎，其中66.9%为少关节受累，33.1%为多关节受累，并且分别在123 例（81.45%）和28 例（18.54%）患儿中观察到早发性和晚发性关节炎。Ito 等[5]报道1 例KD 患儿病程第4天出现关节炎症状，应用IVIG后症状不能缓解，后加用环孢素A 后关节症状缓解，MRI 提示关节滑膜炎症，无骨侵蚀、骨膜水肿等表现。Izumi等[6]报道2例KD患儿于热退后第14和17天出现关节炎症状，关节腔穿刺为无菌性关节炎。故川崎病相关性关节炎可发生于病程的急性及亚急性期，以少关节受累最为常见，其特点是具有自限性，预后一般良好。

JIA是儿童时期常见的风湿性疾病，以慢性关节滑膜炎为主要特征，伴全身多脏器损害。其中全身型JIA 可表现为不明原因发热、皮疹、淋巴结肿大，与KD尤其是不典型KD相比，两者有相似的C反应蛋白升高、白细胞增多、血小板增多，低白蛋白、贫血等，在临床完全区分两者很困难。部分JIA可能以KD样表现起病。Kumar等[7]报道，1例6岁男童发热25天，伴轻度黄疸、淋巴结肿大、全身斑疹、肝肿大，超声心动图提示冠状动脉扩张，考虑KD，2次IVIG及静脉甲基泼尼松龙治疗后仍反复发热，并出现MAS，加用环孢素A 及依托泊苷后症状缓解，临床诊断SJIA。Dogra 等[8]报道1 例18 岁女性患者病初诊断为不完全KD，对IVIG 及英夫利昔单抗治疗无反应，两个月后出现全身性JIA的症状。JIA及KD有重叠的临床特征，且缺乏特异性实验室检查方法，因此，临床上对这两种疾病的鉴别非常困难。铁蛋白被认为对SJIA的诊断有一定的临床应用价值，并且与其严重程度相关[9]。近年来许多研究报道TNF-α拮抗剂在大量KD患者中非常有效，KD患者急性期血清TNF-α水平升高[10]。TNF-α诱导的血清铁蛋白在KD 中也升高，并且可用于预测对初始IVIG 治疗的无应答[10-12]。因此，单纯依靠铁蛋白不能作为区分这两种疾病的指标。另外有研究报道SJIA患者也可能有类似于KD患儿的冠状动脉扩张[13]。KD及SJIA是否有相同的易感因素或病理生理过程尚不明确，对于考虑不完全KD 患者，早期使用IVIG 预防冠脉损害很重要，若应用IVIG 及阿司匹林无效后，不仅要考虑到IVIG无反应型，还需警惕此为SJIA的早期表现，以免延误诊治，甚至出现MAS 可能。有研究报道检测血清IL-18可用于区分SJIA和KD[14]，但仍需进一步研究证实。

近年来发现部分患者同时患有JIA及KD。国外有团队观察随访了6 745例诊断为KD的儿童，发病6 个月内有10 例（0.2%）发生SJIA，这些患儿以不完全川崎病为主，临床表现中皮疹多见，而结膜炎少见，80%患儿关节症状出现在川崎病发生1 个月之后[15]。汤昔康等[16]报告1例4岁男童，诊断为KD，2次IVIG及静脉甲基泼尼松龙治疗后体温恢复正常，1周后出现关节症状（掌指关节、跖趾关节及左侧膝关节疼痛，近端指间关节梭型肿胀），临床考虑KD合并SJIA，加用柳氮磺吡啶后症状好转。KD及JIA均存在免疫功能紊乱，有证据表明在KD急性期，固有免疫及适应性免疫的不同组成部分被激活，KD患者存在部分炎性细胞因子如干扰素（IFN）-γ、TNF-α、IL-6、IL-1 β 等升高[17]。而SJIA 患者中存在IL-6、IL-18升高，另外MAS患儿NK细胞杀伤活性下降，分泌IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α 及IFN-γ 明显增加[18]，因此两病之间可能存在相似的病理生理过程，在同一个体中可以相互触发或相互促进。另一种可能是SJIA在不断发展中，早期表现不典型，治疗KD时使用了激素和免疫抑制剂使得JIA 的症状得到暂时压制，后期药物减量后JIA症状逐渐出现。另外使用激素和免疫抑制剂也有可能使得机体内免疫系统紊乱，造成异常免疫激活，从而导致JIA出现。

本文两例患儿均以发热为首发症状，具有KD典型表现。例1患儿关节症状出现在病程第4周，处于KD恢复期，累及双侧腕关节及髋关节，抗CCP抗体阳性，虽前期并发MAS，但应用小剂量激素后关节症状缓解，未再反复，预后较好，而SJIA病情相对较重，病程迁延，易反复，根据随访结果，仍考虑本病例为KD本身相关性关节炎。例2患儿关节症状出现在KD 急性期，与KD 其他主要症状同时出现，累及单侧膝关节，在KD恢复期仍持续进展，使用IVIG、激素及MTX后关节炎症仍有不断加重趋势，病程超过1年，加用注射用rh TNFR:Fc后症状好转，考虑同时存在JIA。另外患儿具有眼结膜炎、杨梅舌、指趾端膜状脱皮等临床表现，不能用JIA一种病解释，故诊断为KD 合并JIA。JIA 的诊断为排他性诊断，KD诊断主要靠临床表现，这两种疾病的临床诊断均具有一定的挑战性。为了更好地区分这两种疾病，需要系统地总结资料，并考虑下列问题：①分析病变可能存在的部位（系统或脏器）、性质和病因，在可能的疾病中进行选择时，用上述疾病是否能解释患者的临床表现；②关于这两种疾病的体内炎症机制研究，二者皆存在异常免疫系统激活，体内信号通路以及细胞因子、化学因子等炎性因子是否有重叠；③当治疗一种疾病时，另一种疾病是否得到改善，如果集中治疗一种疾病而两种疾病均获得缓解，那么说明二者可能存在共同的致病因素。

综上所述，KD及JIA 是对于儿童长期发热、皮疹、淋巴结肿大的不同诊断，KD合并关节炎与SJIA在临床表现上有高度相似性，目前没有特异性的实验室检查可以区分这两种疾病，需要长期临床观察，建立更精细的诊断标准以及开发更多的实验方法辅助诊断。