泰山磐石散联合地屈孕酮用于不明原因复发性流产的疗效*

陈雅颂 袁 力 钟沅月 熊文雯 谢 璐 沈庆君 广东省妇幼保健院产科，广东省广州市 510010

育龄期女性和同一配偶接连发生≥2次自然流产的现象称作复发性流产，约为总妊娠数的2%，且呈现逐年增多的趋势，大部分出现在孕12周之内，不仅为患者带来身心痛苦，而且有害于家庭生活的稳定与幸福[1]。复发性流产的发病与遗传、免疫、环境、感染、内分泌、解剖等因素有密切关系，约有45%为不明原因复发性流产[2]。地屈孕酮是一种口服用药的孕激素，无明显毒副作用。中医学认为不明原因复发性流产应归类为“滑胎”“胎漏”“胎动不安”范围，主要起因于孕妇冲任不固、胎元不健，治宜固肾安胎，兼而补养气血[3]。本研究采用泰山磐石散联合地屈孕酮治疗不明原因复发性流产，取得了满意的效果，现具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 在2019年6月—2020年4月我院诊治的不明原因复发性流产患者中择取112例作为研究对象，均符合《复发性流产诊治的专家共识》[4]中诊断标准，常规检查并未确定病因；均发生自然流产2次或以上，且不超过妊娠3个月；患者月经有规律且内分泌正常，夫妻二人染色体均未见异常；患者配偶精液正常；患者夫妻均对本研究方案知情同意并签字确认，不违背医学伦理学要求。排除心肝肾肺严重疾病者，免疫系统疾病者，甲状腺功能异常者，高泌乳血症者，生殖器官异常者，精神障碍者，近3个月接受激素类药物者，对本研究所用药物过敏者。将112例患者依随机数表法分为联合组及对照组，每组56例。联合组患者年龄21～38岁，平均年龄(30.45±2.32)岁；流产2～5次，平均流产(2.42±0.31)次；流产时孕周5～12周，平均孕周(7.28±1.31)周；体质量指数(BMI)20～31，平均BMI 24.59±2.82。对照组患者年龄22～39岁，平均年龄(30.52±2.41)岁；流产2～4次，平均流产(2.38±0.29)次；流产时孕周5～12周，平均孕周(7.31±1.33)周；BMI 20～32，平均BMI 24.62±2.85。两组患者的年龄、流产次数等一般资料比较不存在统计学差异(P>0.05)，可以对比。

1.2 方法 两组患者均从月经后10d开始以超声监测卵泡发育情况，每隔3d进行1次检查，当卵泡直径>16mm时安排尿LH检测，呈现强阳性后指导夫妻同房，并于同房24h后通过超声确定排卵。对照组在排卵后第2天开始口服地屈孕酮片[生产企业：Abbott Biologicals B.V.(荷兰)，注册证号：H20130110，规格：10mg/片]，1片/次，2次/d，连续服药2周，检查妊娠成功后，继之持续给药到孕12周。联合组患者采取与对照组同样方法口服地屈孕酮片，并同时实施泰山磐石散治疗，组方为党参15g、炒当归20g、白芍20g、熟地黄15g、续断15g、黄芪15g、白术10g、糯米10g、炙甘草5g、茯苓15g、川芎5g、砂仁(后下)3g。每日1剂，在月经周期的第5天起始，水煎后2次服下，经期不用药，于次月经周期第5天再起始用药，如此用药3个月经周期。组方加减变化：如出现小腹空坠则加重黄芪与党参，并加用升麻来升阳举陷；如果小腹冷痛恶寒则加以乌药与巴戟天来温阳止痛；如果咽干烦热则不再用砂仁而增用酸枣仁、夜交藤及柏子仁来达养心安神之效；如大便稀溏则弃用熟地黄而改为枸杞子；如进食少难消化则加以炒麦芽及炒谷芽；如反感砂仁气味则改用佛手。两组患者在治疗期间均安静休息，进行心理辅导，在妊娠后停止性生活，加强营养吸收；若出现小腹坠痛、腰部酸痛及阴道流血等流产症状，需检查排除黄体破裂、异位妊娠等，并严格卧床静养。

1.3 观察指标及判定标准 (1)在孕8周、孕12周时，早晨抽取空腹患者5ml静脉血，分为2份置放，均进行自然抗凝，再按3 000r/min给予10min离心，留上部血清液。一份以酶联免疫吸附法检验E2、HCG及Prog水平，试剂盒来源于北京中杉金桥生物技术有限公司，操作步骤严格依据说明书实施。(2)另一份血清液以酶联免疫吸附法检验IFN-γ、TNF-α、IL-4及IL-10水平，试剂盒来源于北京奇松生物科技有限公司，操作步骤遵循说明书实施。(3)疗效判定标准[5]：阴道不再出血，腰部不再酸痛，胎儿经超声显示与孕周一致，后顺利分娩，为痊愈；阴道出血变少或逐渐停止，腰部酸痛等不再出现，保持卧床状态休息，未发生流产，超声显示胎儿无异常，后顺利分娩，为有效；阴道持续出血，各症状未见减轻，超声表明胎儿发育结束，孕12周前出现流产为早期流产，孕12～28周出现流产为晚期流产。痊愈+有效为保胎成功。(4)观察不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组不同孕期性激素水平变化对比 孕8周时两组E2、HCG、Prog水平均无统计学差异(P>0.05)；孕12周时联合组的E2、HCG与Prog水平均高于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 两组不同孕期性激素水平变化对比

2.2 两组不同孕周细胞因子水平对比 孕8周时两组IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-10水平均无统计学差异(P>0.05)；孕12周时联合组IFN-γ、TNF-α水平均低于对照组(P<0.01)，IL-4、IL-10水平均高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组不同孕周细胞因子水平对比

2.3 两组疗效对比 治疗后，联合组的早期流产率为5.36%，显著低于对照组的19.64%(P<0.05)，而保胎成功率为91.07%，显著高于对照组的73.21%(P<0.05)。见表3。

表3 两组疗效对比[ n(%)]

2.4 两组不良反应对比 对照组出现皮疹2例，腹泻2例，胃胀2例，头晕1例，不良反应发生率为12.50%；联合组发生皮疹1例，腹泻3例，胃胀2例，头晕2例，不良反应发生率为14.29%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.077，P>0.05)。

3 讨论

不明原因复发性流产在产科比较常见，虽然病因无法查清，但大多与免疫抑制失衡密切相关。孕妇正常的妊娠免疫反应中，Th2细胞因子应答会有增强表现，而Th1细胞因子则出现削弱，如两者失去动态平衡则会对妊娠形成危害[6]。临床多采用免疫及抗凝治疗不明原因复发性流产，但免疫治疗不易操作且容易发生感染，而抗凝疗法又会损害免疫系统，故而需要探索更佳的治疗措施。

地屈孕酮的分子结构非常近似于内源性孕酮，和子宫内膜组织受体具有很强的亲和力，对机体脂代谢没有损害，孕激素活性却非常好[7]。地屈孕酮有提高子宫内膜容受性的作用，促进淋巴细胞进行增殖，改善细胞免疫能力，为正常妊娠保驾护航[8]。地屈孕酮可通过刺激淋巴细胞分泌封闭因子PIBF，来使增强Th2细胞因子的分泌，同时对Th1细胞因子的分泌形成抑制，从而避免胚胎被免疫性清除[9]。

中医学认为，孕妇肝郁、肾虚及气血虚弱皆会引起冲任不固、系胎乏力，若夫妻双方或一方精气不够充盈，亦可造成胎儿先天禀赋缺失，屡孕而屡堕[10]。中医治疗不明原因复发性流产宜补肾固本，益气养血，孕后安胎。泰山磐石散最早出现在《景岳全书》中，多应用于气血虚弱所致胎动不安的治疗[11]。此方剂以白术作君药，有益气健脾安胎之效；臣药黄芪、党参辅助君药来益气健脾，巩固胎元，臣药熟地黄、炒当归、川芎、芍药通过养血和血来发挥养胎的作用，君臣配合，益气补血共奏安胎之效；佐用续断来进行补肾，黄芩实现清热，砂仁用以理气、醒脾并消去益气补血药的滋腻碍胃，糯米可达补脾养胃之效；炙甘草能够益气和中，可对诸药进行调和。各药搭配，兼补气血，同调脾肝肾，共奏保胎之功。

E2、HCG与Prog等激素的水平可以对早期胚囊的发育情况进行评估，也能对流产结局给予推测[12]。本研究中孕12周时联合组E2、HCG及Prog水平均高于对照组(P<0.01)，表明泰山磐石散联合地屈孕酮对不明原因复发性流产患者的性激素水平有较好的改善作用。T淋巴细胞在细胞免疫中发挥关键作用，CD4T细胞又分具有不同功能的Th1和Th2两种。Th1/Th2的水平影响着妊娠结局，复发性流产患者均伴随有向Th1细胞的偏移，表现为Th1/Th2的失衡[13]。Prog能诱导生成阻滞因子PIBF，使Th2增加，并对Th1形成抑制。IFN-γ与TNF-α属于Th1细胞因子，对细胞免疫有促进作用，不利于滋养层细胞和胚胎的生长，以致流产[14]。IL-4和IL-10作为重要的Th2细胞因子，可对Th1细胞因子的分泌形成抑制，使机体免疫耐受力增强，从而维护正常妊娠[15]。本研究中，经孕12周时检测，联合组的IFN-γ和TNF-α水平均明显低于对照组(P<0.01)，而IL-4与IL-10水平则均显著高于对照组(P<0.01)，表明泰山磐石散联合地屈孕酮可很好地调节不明原因复发性流产患者的细胞因子，使妊娠维持正常状态。联合组的疗效较佳，且不增加不良反应。

综上所述，泰山磐石散联合地屈孕酮可有效改善不明原因复发性流产患者的性激素及细胞因子水平，维护妊娠正常，疗效较好，安全可靠。