改良渐进性腹膜透析的临床疗效

金 李 郑 婕 邵耀中 马 莹 耿瀛洲 梁嫦娜 杨亚丽 解立怡 路万虹 吕 晶

腹膜透析是终末期肾病患者的有效替代治疗方式之一,具有操作简单,生活质量好,社会回归程度高等优点[1]。传统的腹膜透析模式是使用8 000 ml/d的透析液,不增减透析剂量。渐进性腹膜透析模式是以最小有效透析剂量起始[2],随着残余肾功能的下降,逐渐增加透析剂量。渐进性腹膜透析可降低透析成本、减少腹膜葡萄糖暴露,但其临床疗效是否优于传统腹膜透析仍存在争议[3-4],同时对于腹膜透析治疗过程中残余肾功能好转的患者,透析剂量能否减少的研究也较少。因此,本研究在原有的渐进性腹膜透析基础上进行改良,以残余肾功能动态变化为依据,小幅(隔日增减2 000 ml)递增或递减透析剂量,摸索最适合患者的透析剂量。

对象和方法

研究对象选择2015年1月至2018年12月在西安交通大学医学院第一附属医院肾脏内科新置管,并在本腹膜透析中心规律随访1年的腹膜透析患者。所有患者签署知情同意书。

排除标准:(1)1年内接受肾移植者;(2)不能规律在本中心随访的腹膜透析患者;(3)因经济原因不能使用足够剂量的患者;(4)依从性差,不愿遵医嘱改变透析剂量的患者。

研究方法:

计算公式[5]采用MDRD公式,计算基线估算的肾小球滤过率(eGFR)=186×血清肌酐(mg/dl)-1.154×年龄-0.203×1.233×0.742(如果女性)

开始透析后,用尿素清除率及肌酐清除率(Ccr)的均值计算肾小球滤过率(rGFR)=[尿液尿素浓度/血清尿素浓度)×24h尿量(ml)/1 000×7]+[(尿液肌酐浓度/血清肌酐浓度)×24h尿量(ml)/1 000×7]/2

平均每月GFR下降率=(rGFR1-rGFR12)/11;GFR1和GFR12分别为透析1月和12月的rGFR。

eGFR,rGFR用体表面积(BSA)进行校正。

BSA(m2)=0.0061×身高 (cm)+0.0128×体质量(kg)-0.1529

采用《PD Adquest 2.0》软件计算分别计算腹膜尿素清除指数(KT/V)、残肾KT/V、总Kt/V,腹膜Ccr、残肾Ccr及总Ccr。

分组和治疗方案 将患者分为:(1)传统组，起始透析剂量为8 000 ml/d,不增减剂量。(2)渐进组,透析起始剂量为6 000 ml/d,在开始透析的第1月测量透析充分性,后每3月测量透析充分性,调整透析剂量,每次隔日递增或递减2 000 ml。最后根据透析剂量调整情况,分为改良渐进增量组(增量组)和改良渐进减量组(减量组)(图1)。所有患者均在开始透析的第1月行腹膜平衡试验。

图1 递增及递减的阶梯方案剂量递增条件:(1)总尿素清除指数(Kt/V)<1.7[6];(2)透析>3月,总Kt/V>1.7,满足以下至少一项条件:①残肾Kt/V降低>0.1;②血清肌酐升高>100 μmol/L。剂量递减条件:总Kt/V>1.9且不满足以下任何一条:①残肾Kt/V降低>0.1,②血清肌酐升高>100 μmol/L

水肿程度评估:无水肿(0分);轻度,踝部以下水肿(1分);中度,膝关节以下水肿(2分);重度,膝关节以上水肿,或伴胸腔积液,心包积液及全身水肿(3分)。患者出现轻中度水肿或体重明显增加,予限水限钠,同时口服呋塞米120 mg/d。如重度水肿,增加透析液浓度,保持容量稳定。

分别比较各组透析1月、3月、6月、12月的透析液剂量、超滤量、尿量、血压、腹膜透析充分性、白蛋白、血红蛋白、血钙、血磷、甲状旁腺激素水平的变化,比较各组的rGFR、平均每月GFR下降率差别。

统计学分析采用《SPSS 22.0》统计软件进行数据分析。所有连续性变量采用Kolmogorov-Smirnov法检验正态分布,符合正态分布的计量资料采用均值±标准差表示,组间比较采用单因素方差分析。非正态分布的计量资料采用中位数和四分位间距表示,组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料采用百分率表示,组间比较采用卡方检验。治疗前后检测指标符合Mauchly’s球对称条件,采用重复测量方差分析,不满足球形假设,当epsilon(ε)<0.75时,使用greenhouse-geisser方法校正。当epsilon (ε)≥0.75时,使用Huynh-Feldt方法校正。采用LSD法行事后两两比较。所有统计分析都采用双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料入组患者116例,传统组52例,改良渐进组中增量组(包括维持6 000 ml者)33例、减量组31例。基线时三组患者年龄、尿量、血压、BSA及生化指标比较均无统计学差异(表1)。三组透析前eGFR分别为传统组5.71±2.75 ml/(min·1.73m2)、减量组6.22±4.20 ml/(min·1.73m2)及增量组6.08±3.18 ml/(min·1.73m2)，无统计学差异。根据透析第1月腹膜平衡试验结果,4h肌酐D/P传统组为0.66±0.11,减量组为0.67±0.12,增量组为0.73±0.12,三组比较无统计学差异(F=1.049,P=0.347)。

生化指标与透析前比较,透析1月各组血清肌酐明显下降(F=13.074,P<0.001),此后,传统组(F=13.812,P<0.001)及增量组(F=9.361,P<0.001)逐渐升高,透析6月(P<0.001,P=0.004)及12月(P<0.001,P=0.001)时与透析1月比较有统计学差异。减量组血清肌酐也逐渐上升(F=8.187,P=0.001),但透析1月(F=4.380,P=0.011)、3月(F=8.697,P<0.001)、6月(F=9.676,P=0.001)、12月(F=7.288,P=0.006)均明显低于传统组。透析12月时,减量组血清白蛋白水平较透析前明显改善,由33.82±5.87 g/L升至36.91±4.73 g/L(F=3.270,P=0.018),明显高于传统组(F=3.414,P=0.020)。传统组血清白蛋白水平在透析6月时由透析前的32.88±3.69 g/L升至35.03±4.68 g/L(F=8.106,P=0.002),但到透析12月时,血清白蛋白水平再次降至33.60±4.72 g/L,与透析开始时比较无差异。与透析前比较,透析初始月各组血红蛋白明显上升(F=70.535,P<0.001),此后血红蛋白维持稳定,各组间比较无差异(F=0.320,P=0.958)(表1)。透析12月时,促红细胞生成素(EPO)使用剂量传统组(F=6.044,P=0.017),减量组(F=9.564,P<0.001),增量组(F=6.040,P=0.003)均较透析1月明显减少,减量组EPO剂量明显低于传统组(F=4.474,P=0.006),增量组与传统组无差异(F=1.003,P=0.392)。

钙磷代谢及甲状旁腺激素透析1月,减量组(P=0.002)和传统组(P=0.008)血钙较透析前明显升高,减量组(P<0.001)、增量组(P<0.001)、传统组(P<0.001)血磷明显降低,此后各组血钙及血磷保持稳定。治疗后,传统组(F=30.137,P<0.001),减量组(F=14.917,P<0.001),增量组(F=8.581,P=0.002)甲状旁腺激素明显下降。透析各月三组间血磷(F=1.054,P=0.396)、血钙(F=1.546,P=0.142)、甲状旁腺激素(F=0.953,P=0.473)均无统计学差异(表1)。

表1 三组患者血液生化指标比较

原发病及药物治疗116例患者中75例为慢性肾炎、18例糖尿病、10例高血压、6例慢性间质性肾炎、3例血管炎、3例系统性红斑狼疮及1例多囊肾。三组原发病构成无统计学差异(X2=8.966,P=0.721)。同时,三组应用利尿剂(X2=2.927,P=0.231)和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂比例无差异(X2=0.858,P=0.333),无患者应用免疫抑制剂。

灌入量、尿量及超滤量变化渐进组起始剂量为6 000 ml/d,透析12月减量组剂量降至3 786.67±1 323.45 ml/d (F=56.646,P<0.001),增量组剂量增至7 949.48±1 029.37 ml/d(F=40.325,P<0.001)(图2)。与透析1月比较,透析12月时传统组尿量由1 027.74±539.37 ml/d减至749.65±493.96 ml/d(F=7.433,P<0.001),超滤量无明显变化(F=0.990,P=0.401),液体总出量明显减少(F=4.226,P=0.023)(图3A)。增量组尿量由1 166.00±563.59 ml/d减少至605.43±404.41 ml/d (F=6.959,P<0.001),超滤量由352.02±281.10 ml/d增加至692.00±203.31 ml/d(F=3.688,P=0.014),液体总出量与透析1月比较无差异(F=0.290,P=0.833)(图3B)。减量组尿量较1月增加(F=4.149,P=0.039),超滤量(F=2.633,P=0.059)及液体总出量前后比较无差异(F=1.314,P=0.274)(图3C)。透析各月超滤量变化存在组间差异,增量组透析6月(F=3.836,P=0.020)、12月(F=8.026,P<0.001)超滤量明显高于传统组,减量组透析12月超滤量明显低于传统组(F=5.446,P=0.022)。

图2 三组患者透析剂量比较与透析1月比较,*P<0.05,**P<0.01;与传统组比较,##P<0.01

图3 传统组(A)、增量组(B)和减量组(C)患者尿量、超滤量、液体总出量变化与透析1月比较,*P<0.05,**P<0.01;与传统组比较,#P<0.05,##P<0.01

透析充分性治疗12个月,传统组总Kt/V由2.13±0.61降至1.67±0.54(F=2.983,P=0.035),明显低于增量组(F=3.029,P=0.042)及减量组(F=5.168,P=0.007),残肾Kt/V由0.89±0.52降至0.39±0.26(F=4.295,P=0.007),腹膜KT/V前后比较无差异(F=0.393,P=0.758)(表2)。增量组残肾KT/V由0.96±0.49降至0.47±0.36(P<0.05),腹膜Kt/V由1.14±0.39增至1.55±0.55(P<0.001),总Kt/V与透析1月比较无差异(表2)。减量组腹膜KT/V由1.20±0.35减至0.92±0.59,残肾Kt/V无明显变化,总Kt/V较透析1月明显降低(表2)。

表2 三组患者尿素清除指数(Kt/V)变化

rGFR及平均每月GFR下降率透析1月时,传统组、增量组及减量组rGFR比较无差异(F=1.910,P=0.170)。透析12月时,传统组rGFR由5.71±2.75 ml/(min·1.73 m2)降至1.99±2.38 ml/(min·1.73 m2)(F=11.795,P<0.001),增量组rGFR由6.08±3.18 ml/(min·1.73 m2)降至2.40±1.12 ml/(min·1.73 m2)(F=12.674,P<0.001),减量组rGFR与透析初始月比较无统计学差异(F=1.100,P=0.329)。传统组透析3月(F=9.620,P=0.003),6月(F=19.005,P<0.001),12月(F=20.948,P<0.001),增量组透析3月(F=6.973,P=0.011),6月(F=11.455,P=0.001),12月(F=11.750,P=0.001)rGFR均明显低于减量组。传统组与增量组rGFR在透析各月无差异(F=0.499,P=0.684)(图4)。平均每月GFR下降,减量组为0.01±0.17 ml/(min·1.73m2),增量组为0.12±0.10 ml/(min·1.73 m2),传统组为0.28±0.21 ml/(min·1.73 m2),减量组明显低于增量组和传统组(F=4.314,P<0.001,P=0.038)。

图4 三组患者透析后肾小球滤过率(rGFR)比较与透析1月比较,*P<0.05,**P<0.01;与减量组比较,#P<0.05,##P<0.01

容量负荷及血压透析开始的前3月,各组水肿程度较透析前稍加重,但组间无差异(F=1.892,P=0.156)。透析6月,减量组水肿程度较传统组轻(F=3.185,P=0.017)。透析12月时,减量组水肿程度较透析初始月明显减轻(F=16.202,P=0.002)。传统组水肿程度较减量组(F=8.804,P=0.007)及增量组(F=4.361,P=0.043)严重。开始透析时,三组血压无差异,治疗后减量组收缩压有明显改善(F=3.429,P=0.021),在透析3月为126.58±22.51 mmHg,明显低于传统组139.59±20.69(F=3.690,P=0.013)。透析6月(F=0.212,P=0.809)、12月(F=0.069,P=0.934)各组收缩压无明显差异,透析各月三组舒张压无差异(F=1.825,P=0.094)。

讨 论

渐进性腹膜透析是以≤6 000 ml/d的透析剂量起始,随残余肾功能下降增加透析剂量以达到总Kt/V>1.7的腹膜透析模式[7]。目前已知的渐进性腹膜透析多为递增方式,即剂量每日增加2 000 ml。本研究采用改良渐进模式,一方面对于残余肾功能下降的患者小幅递增透析剂量(隔日增加2 000 ml),另一方面对于腹膜透析开始后残余肾功能较前好转的患者,尝试小幅阶梯性减量透析剂量(隔日递减2 000 ml),探讨改良渐进模式的安全性和可能性。

容量超负荷是腹膜透析患者技术失败的重要原因之一[8]。本研究中,透析初期改良渐进组及传统组水肿情况无明显差异,但随残余肾功能的下降,传统组及增量组患者尿量进行性降低。传统组由于超滤量未明显增加,导致容量增加、血压增高。增量组患者残余肾功能差,但随着尿量减少,逐渐增加透析超滤量,使容量达到稳定。而减量组,透析初期由于患者残余肾功能好,尿量较多,结合限制水钠,即使超滤量不大,容量仍保持稳定。

溶质清除方面,减量组随残余肾功能改善,在保持总Kt/V达标的基础上,尝试减少透析剂量。这部分患者虽然使用较小的透析剂量,但延长了透析液存腹的时间,增加了中分子和大分子毒素的清除,可能是仍可维持残余肾功能持续好转,各项临床指标比其他两组较好的原因。由于残余肾功能持续下降,传统组未随之增加透析剂量,最终导致透析不充分。而增量组,随残肾Kt/V下降,增加了透析剂量,腹膜Kt/V增加。透析12月,增量组与传统组透析剂量比较无差异,但总Kt/V高于传统组。

既往有研究发现,渐进性腹膜透析模式较传统全量腹膜透析模式更有利于保护残余肾功能[9-10]。本研究进一步证实,对于增量组,随残余肾功能丢失,给予逐渐增加透析剂量,每月GFR下降速率减慢,提示渐进递增透析剂量的治疗干预,可以延缓残余肾功能的进展速度。目前对于减少透析剂量是否安全,是否会影响残余肾功能的研究较少。另外,本研究观察到,减量组在前6月,rGFR较透析1月有所增高,提示一部分患者在透析后,残余肾功能较透析前可能会有所好转。而从总体来看,减量组每月GFR下降速率也明显低于传统组。本研究证明了给这部分患者使用较小的透析剂量,仍可以维持充分透析,即对于该部分患者渐进减量的方式安全、可行。

多项证据表明,渐进性腹膜透析比传统腹膜透析模式具有更高的生活质量,更高成本效益[11]。但对营养,贫血,钙磷代谢情况并无报道。本研究发现,传统组、增量组及减量组白蛋白、血红蛋白水平均明显上升。虽然透析12月时,三组患者EPO用量均较透析初始月减少,但传统组EPO用量明显高于减量组,血红蛋白水平也较减量组低。钙磷代谢及继发性甲状旁腺功能亢进水平各组均在透析开始后逐渐改善。改良渐进两组与传统组比较无明显差异,说明改良渐进性腹膜透析模式对钙磷代谢无明显影响。

小结:本研究证实对于残余肾功能下降的患者,随着残余肾功能下降和尿量的减少,逐渐增加透析剂量和腹膜透析超滤量,可保证充分的毒素清除及容量状态的稳定,延缓残余肾减退。对于残余肾功能有所改善的患者,在保证总Kt/V>1.7的基础上逐渐减少剂量是安全的,可维持理想的临床疗效,节省医疗费用。因此,与传统腹膜透析比较,改良渐进性腹膜透析是一种安全、有效、经济,且有利于保护残余肾功能的治疗模式。在腹膜透析治疗过程中残余肾功能好转的患者,渐进减量的腹膜透析方式安全可行。然而,本研究是单中心回顾性研究,未来还需要多中心、大样本前瞻性随机对照研究来证实改良渐进性腹膜透析的安全性及有效性,以及其对生存率的影响。