血液透析患者妊娠及分娩的研究进展

黄 力 综述 葛永纯 审校

随着血液透析(HD)技术的不断优化、慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)和贫血状态的改善,终末期肾病(ESRD)患者寿命得以延长,生活质量逐渐提高。但是,透析患者仍面临很多社会和生理问题,包括女性患者妊娠问题。本文将从HD患者妊娠的流行病学、妊娠和胎儿结局等方面对目前现有的研究和共识做一综述。

流行病学

既往经验表明,ESRD患者妊娠成功率很低,因此透析患者妊娠的报道十分罕见。随着透析充分性的提高和促红细胞生成素的广泛应用,透析患者妊娠和分娩的报道逐渐增多。1971年,Confortini等[1]报道了第一例HD患者成功妊娠的病例,1980年欧洲肾脏协会-欧洲透析移植协会报道了第一个较大规模的观察性研究,包括19个国家的1 300余例维持性透析女性的16次分娩[2]。

比利时的调查研究显示,1975年～1996年,接受透析的18～44岁育龄期女性妊娠率为0.3/100人年[3]。美国肾脏数据系统(USRDS)显示,2005年～2013年,15～44岁接受HD或腹膜透析(PD)的女性未校正妊娠率为17.7每1 000患者年(PTPY)(95%CI 17.0～18.5),其中接受HD的女性妊娠率为19.3 PTPY,而PD的妊娠率较低,为9.3 PTPY[4]。另一项来自USRDS的数据显示[5],2005年～2016年,虽然HD女性妊娠率无明显变化,但分娩率从2.1升至3.6 PTPY,而行PD的女性分娩率相对稳定,约为1 PTPY。这两项研究均发现,白种人、糖尿病患者和透析时间较长的女性患者怀孕和分娩的可能性较低。大部分关于透析患者妊娠的研究中,妊娠早期流产并未纳入调查和统计。

孕前须知

建议没有妊娠计划的绝经前女性避孕。雌激素可能增加心血管疾病的风险,长效甲羟孕酮可使骨密度降低,透析人群应避免使用含此类成分的避孕药,建议选择以孕酮为基础的避孕药和宫内节育器避孕[6]。

HD患者妊娠失败的风险较大。相比之下,肾移植受者的生育能力和妊娠结局优于透析患者,早产和妊娠相关并发症也较低[7]。考虑到移植后排斥反应的风险,美国移植学会妇女健康委员会建议肾移植后1年内应避免怀孕[8],接受肾移植1年后肾功能稳定的患者可备孕。胚胎对母体而言属于同种半异体移植物,HD患者妊娠可能会使群体反应性抗体升高而丧失肾移植的机会。有肾移植打算的HD患者需做好透析、妊娠和肾移植的时间安排。

生育能力评估

ESRD患者血清雌二醇水平降低,催乳素水平升高,抑制月经周期中促性腺激素和黄体生成素的激增从而抑制排卵[9]。由于下丘脑-垂体-性腺轴的变化,HD女性常见子宫内膜萎缩,影响胚泡着床。70%的透析育龄期女性月经量减少或闭经,84%的HD女性性功能低下[10],这些因素使透析女性难以受孕。

从3次/周常规透析改为夜间家庭透析等强化透析方式,可改善HD女性的生育能力[11]。有生育需求的ESRD女性患者,需尽早评估生育能力。常用于评价正常人群生育力和妊娠的血清激素水平,对于HD患者未必适用。HD患者无尿、月经周期不规律,影响尿液妊娠试验的实用性。血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)可用于诊断早孕,但既往报道一些维持性HD的非妊娠或绝经期患者,血清HCG也可能升高至健康人群妊娠3～5周水平。一项观察性研究显示,HD育龄期未怀孕女性中,14.5%血清HCG水平升高(>5 mIU/ml),该研究提出对透析的育龄期女性,诊断妊娠的HCG理想下限值为25 mIU/ml[12]。妊娠5周后经阴道超声检查观察到直径>5 mm的妊娠囊可确诊妊娠。

妊娠相关并发症

由于妊娠相关并发症的报道多来自不同的医疗中心,因诊断治疗的异质性,很难评估其确切发生率。与非ESRD患者相比,HD妊娠患者早产、剖宫产、严重分娩并发症的发生率和死亡率明显增加。

子痫前期是妊娠相关严重并发症之一,其在透析患者中的发生率为5%～20%[13-15]。妊娠20周后如果出现高血压加重、头痛、视物模糊、上腹痛、转氨酶升高、血小板减少等表现,应考虑子痫前期。超声发现胎儿宫内生长受限,结合多普勒频谱测量子宫动脉血流阻抗增加,有助于识别子痫前期高危人群。血清可溶性Fms样络氨酸激酶1(sFIt)与胎盘生长因子(PLGF)比值<38可排除子痫前期,但其在ESRD人群中的预测价值还需要进一步研究。

HD妊娠患者羊水过多发生率为5%～53%[13,15]。观察性研究表明持续性羊水过多提示需要增加HD时间以增加超滤。

妊娠期和围产期的监测和管理

确定妊娠后,推荐由多学科专家团队进行产前管理。目前虽无对ESRD患者产前检查、特殊检查和支持治疗、HD方案的严格规定,但可参考已发表的活产率较高的观察性研究[14,16]、综述[15]和专家共识[17-19]对HD患者妊娠期和围产期提供指导(图1)。

图1 血液透析患者妊娠管理

饮食和营养管理放宽饮食限制,孕妇每天应摄入充足的蛋白质1.5～1.8 g/kg。妊娠12周前给予小剂量阿司匹林(81～150 mg/d)预防子痫前期。考虑强化HD使叶酸、维生素和矿物质丢失增加,推荐大剂量补充叶酸(5 mg/d),加倍补充每日所需复合维生素。

HD处方调整妊娠期应适当调整HD处方,以增加透析清除率来适应胎儿生长。建议强化HD(36 h/周或周中透前尿素氮<35 mg/dl)。增加透析时间和频率可引起低钾血症和代谢性碱中毒,因此,透析液钾浓度可维持在3 mmol/L以上,碳酸氢盐浓度应降至25 mmol/L。

贫血的管理妊娠患者易合并生理性贫血,促红细胞生成素的剂量可能需要增加到常规剂量的2～3倍,以维持血红蛋白10～11 g/dl的目标水平[20],定期监测铁代谢指标以指导铁剂补充。罗沙司他是治疗肾性贫血的新药,因其分子量较小,可透过胎盘,对发育和生理过程具有多种直接和间接作用,暂不建议妊娠和哺乳期使用。透析患者孕期和哺乳期常用药物使用建议详见表1。

表1 血液透析患者孕期和哺乳期药物选择

CKD-MBD的管理为了维持胎儿正常骨骼发育,孕妇血清钙和磷应在正常范围内,有研究观察到孕期HD女性钙磷水平会降低,必要时可在透析液中补充钙和磷。监测甲状旁腺激素(PTH),使其控制在KDOQI指南建议的范围内。含钙磷结合剂和维生素D类似物是安全的。司维拉姆可致胎儿骨骼骨化异常,应避免使用。

超滤量设定妊娠患者HD时,超滤量应充分考虑预测的孕期体重增加、羊水量和血压的变化。孕早期孕妇体重增长很小,孕中期和晚期,体重每周增加0.3～0.5 kg。妊娠期体重的指导应根据实际体重不断调整,孕中晚期需每周评估干体重。对于体重正常的女性,建议体重增加控制在11.5～16 kg[21]。

血压的管理目前尚无针对ESRD患者妊娠期血压管理的研究。既往有高血压或妊娠期高血压的患者,将舒张压控制在85～100 mmHg可降低3级高血压的发生率,不增加流产和分娩后新生儿入住ICU的发生率。透析期间血压应避免低于120/70 mmHg,以免影响胎盘灌注[22]。

孕期监测和分娩ESRD患者血中β-HCG和妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)可能异常升高,影响血清学唐氏筛查,可通过超声测量颈部半透明膜厚度和羊水穿刺进行排查。通常在孕20周时评估胎儿是否畸形和宫颈长度。孕20周后,至少每2周监测一次子痫前期的症状和体征。无明显异常者应至少每2～4周评估一次胎儿生长发育和健康状况,有并发症时应更频繁地监测,包括胎儿生长参数,生理物理参数(胎儿心率、肌张力、呼吸、肢体运动、羊水质和量)以及脐动脉搏动性。孕37周后,无并发症的透析患者应做好随时分娩的准备和后续透析安排。分娩方式首选阴道分娩,ESRD并非剖宫产指征,常规剖宫产指征同样适用于ESRD患者。

产后护理患者分娩后可立即恢复HD。对于母乳喂养的患者,应避免哺乳期禁用的药物。注意避免过度超滤影响母乳分泌。慢性病患者产后抑郁症发生率更高,因此,产后社会心理认知和情感支持至关重要。

分娩结局和胎儿情况

澳大利亚和新西兰透析和移植数据库(ANZDATA)资料显示,1966年～2008年,ESRD妊娠患者的活产率为79%。USRDS报道[4]的妊娠率高于ANZDATA,但活产率明显低于ANZDATA,仅为27.1%,其中有2.6%的孕妇死产,29.4%自然流产,7.6%治疗性流产,2.7%异位或滋养细胞妊娠,31%妊娠结局未知。

早期观察性研究表明,每周透析时间更长或受孕后开始透析的女性妊娠结局更好,而后的观察性研究主要探讨透析时长和生化参数(如透前血尿素氮水平)与妊娠结局的相关性。比较多伦多妊娠与肾脏病(PreKid)队列的22例妊娠患者与美国USRDS的70例妊娠HD患者的研究[14]发现，增加透析时间与活产率、胎龄和胎儿体重的改善密切相关。PreKid队列和USRDS队列中,ESRD妊娠患者活产率分别为83.3%和52.6%(P=0.02),对应的每周透析时间分别为43±6h和17±5h(P<0.001)。汇总两个队列数据,提示透析强度和妊娠结局密切相关。随着HD时间从每周≤20h增加到≥37h,活产率从48%增至85%(P=0.02),胎龄也明显增加(分别为38和28周,P=0.002)。一项荟萃分析结果也提示,增加每周透析时间,早产率和小于胎龄儿体重发生率显著下降[15]。

周中透析前尿素氮水平与妊娠结局亦有相关性。Asamiya等[23]发现妊娠成功组患者周中透前血尿毒氮水平显著低于妊娠失败组(45.3 mg/dlvs66.9 mg/dl,P<0.001),尿素氮<48 mg/dl与较好的妊娠结局相关(出生体重大于1 500g,胎龄>32周)。Luders等[16]对93例HD妊娠患者的观察得出周中透前血尿毒氮<35 mg/dl与更好的胎儿结局相关。

透析妊娠患者早产发生率较高。2002年～2015年,美国41%的HD妊娠患者早产[5],由于疾病编码的变化该值可能被低估。在活产率最高的PreKid队列中50%活产儿为早产[14]。强化HD与分娩时胎龄呈正相关。荟萃分析显示[15],所有活产儿的平均胎龄为33周(26～39周),其中49例(32%)为小于胎龄儿(SGA)。 即使在强化透析、活产率较高的人群中,也有高达70%新生儿因早产需入住重症监护病房[16]。早产是导致新生儿入住重症监护和死亡的主要原因。

对维持性透析患者的胎儿长期结局的研究目前较少,均为小样本观察性研究。我国的一项对7例HD患者合并妊娠的报道显示,1例发育良好但生长迟缓,1例在出生时即发现心脏先天畸形[24]。法国的一项前瞻性观察性研究对7例HD母亲所生10例儿童中位随访了4.5年(0.8～25.2年),无1例在婴儿或儿童期有明显的发育迟缓[25]。另一项对意大利透析女性所生17例2～13岁儿童的观察性研究发现[26],2例儿童存在明显发育问题,包括社交和沟通延迟。这些结果可能与透析患者早产和低体重儿风险增加相关。

妊娠期进展为ESRD患者的HD

由于病例数量有限,尚缺乏孕期进展性ESRD需要开始透析的专家意见和临床实践。当孕期出现尿毒症症状、体液负荷过重、电解质紊乱时,应考虑开始HD。在此之前,应评估妊娠患者血尿素氮水平、胎儿生长情况,权衡提前分娩和开始透析的利弊。素食或低蛋白饮食联合补充必需氨基酸是安全的[27]。在孕34周前血尿素氮高于45～50 mg/dl时应考虑开始HD[18]。

小结:妊娠是HD女性充满挑战和风险的临床问题。观察性研究表明,由肾脏病、产科和新生儿科医生、营养师、护士的共同参与的多学科联合管理,有助于提高活产率。尽管如此,尚缺乏对HD患者分娩后和婴儿长期结局的观察性研究,尚需更多的队列研究结果为ESRD有妊娠需求患者提供进一步的建议和指导。