博来霉素多点注射治疗眼眶前部静脉性血管畸形

马瑞 陶蒙 苏帆 李月月 杨新吉

眼眶前部的静脉性血管畸形(vascular malformation,VM)主要包括眼睑、额部、颞部等区域的皮肤及皮下深层组织内的血管畸形，常引起组织肿胀，皮肤颜色异常，眼睑功能异常等，对患者外观及身心造成极大的影响，患者寻求治疗的主要目的是减轻局部肿胀，从而改善功能和外观，提高生活质量。本研究中，回顾分析了2010年2月至2016年3月在解放军总医院第三医学中心眼眶病研究所诊治的29例博来霉素(bleomycin，BLM)个性化局部注射治疗眼睑及眶周血管畸形的患者，经初步观察，临床治疗效果良好，治疗费用低，不良反应较少，患者易于接受。

资料与方法

一、对象

回顾性临床研究。收集2010年2月至2016年3月来我院门诊诊治的眼眶前部血管畸形的患者29例(29只眼)。其中男性19例，女性10例，就诊年龄6个月至48岁，平均21.98岁。其中右眼13例，左眼16例。根据患者眼眶MRI、CT、超声多普勒检查所见确诊为静脉性血管畸形。采集并记录血管畸形的眼别、部位、颜色、质地、面积。拍照记录病变部位。所有病例于治疗前详细询问病史及病变进展情况并完善常规检查，行CT、MRI或超声检测并记录病变的厚度。

纳入标准：29例患者中15例病变仅累及眼眶前部皮肤或皮下组织，14例同时合并眼眶内血管畸形，其中合并眶内血管畸形的患者已行或未行手术治疗，但眶内病变长期处于稳定状态。排除标准：患有感染性病变、发热、肺炎、肺部纤维化等疾病的患者，不能配合治疗的患者，所有患者均签署博来霉素注射之情同意书。

二、治疗药物

注射用博来霉素A2(粉针剂，15 mg/支，日本化药株式会社)。

三、治疗方法

将15 mg盐酸博来霉素融入7.5 ml灭菌注射用水，为减轻局部刺激症状，可加入0.2 ml盐酸利多卡因。使用5 ml注射器5号针头进行注射，按照瘤体的大小，选择适当的位置进针，以尽量减少穿刺次数并方便注射为原则。

进针后回吸见回血后, 由近向远端缓慢注射，充分发挥利多卡因的局部浸润麻醉作用，减轻患者痛苦，同一方向注射完毕后，不拔出针尖，通过在瘤体内部变换针头的位置实现不同部位注药。注射剂量依据瘤体的范围、深度而定，范围较大的可选择瘤体表面多点进针，注药时注意观察皮肤颜色变化，瘤体表面皮肤轻度发白时停止注药。注射后用纱布加压包扎穿刺部位10 min。

按照博来霉素注射治疗指南于注射后4～6周[1，2]复查，复查内容包括：畸形血管的颜色、范围，行眼眶MR或CT检查测量病变厚度，以此为依据，决定是否重复注射药物。观察记录治疗过程中出现的药物不良反应、眼压、眼前节、体重、局部有无色素沉着、体温、皮肤等。

四、疗效判断标准

随诊3～6年，观察治疗效果。治愈：畸形血管完全消失，皮肤颜色正常，无功能障碍，随访6个月以上无复发。显效：畸形血管范围缩小达80%以上，皮肤色泽接近正常或仅有轻微色素沉着，无功能障碍，外观尚未完全恢复正常，需进一步治疗。好转：血管畸形范围明显缩小不足2/3，需继续治疗。无效：畸形血管无缩小，保持不变或继续增大[3]。总有效率=(治愈人数+显效人数+好转人数)/总例数。显效率=(治愈人数+显效人数)/总例数。

五、统计学分析方法

使用 SPSS 17.0 进行统计学处理。血管畸形治疗前后肿瘤大小变化之间的统计学差别均采用配对t检验。以(P<0.05)为差异有统计学意义。

结 果

一、总体治疗效果

本研究总有效率为100%，见表1。显效率为：其中单纯累及皮肤的显效率为80%，合并眶内血管畸形的显效率为71.4%。

治疗前瘤体平均面积为(15.03±13.29)cm2，治疗后平均面积为(2.84±4.90)cm2，差异有显著性意义(t=6.94，P<0.01)，不同部位治疗前后面积变化，见表2。

表2 不同病变部位治疗前后瘤体面积变化

治疗前瘤体平均厚度为(11.28±4.94)mm，治疗后瘤体明显变薄或消失，平均厚度为(1.39±1.89)mm，差异有显著性意义(差异有显著性意义(t=12.13，P< 0.01)，不同部位治疗前后厚度变化，见表3。

表3 不同病变部位治疗前后瘤体厚度变化

治疗后血管畸形明显变小，肿胀的组织逐渐恢复正常，外观改善，影像学检查可见皮下畸形血管变薄(图1～4)。

图1 右眼睑皮下合并眶内血管畸形，眶内血管畸形术后，右眼上睑肿胀，重睑消失 图2 注射治疗2次后患者右上睑肿胀明显减轻，重睑恢复，外观改善 图3 MR T2W2 右眼上睑皮下弥漫分布畸形血管腔，呈高信号 图4 注射药物2次后3个月复查眼眶CT 右眼皮下畸形血管腔基本完全消退

二、并发症

本研究对所有的病例均严密随访、记录。少数患者在治疗过程中出现轻度的不良反应。其中一过性体温升高者3例，体温波动在 37.3 ℃～38.7 ℃，经退热等对症治疗后在24 h内体温恢复正常。全部患者治疗后均有暂时性注射局部肿胀，均在注射后5～7 d内消退。轻度色素沉积者1例，于停止治疗后7个月消退。未见皮疹、肺炎、肝肾功能受损及肺间质纤维化者。

讨 论

VM是血管畸形病变中最常见的类型，患病率约为1%[4]。位于身体表浅部位的血管畸形可导致局部组织肿胀，畸形，当畸形血管破裂出血时，可能压迫周围组织，产生严重的功能障碍。VM的形成可能与各种遗传、基因突变或各种环境因素导致血管形态发生异常有关[5]。其中约40%的VM发生在头颈部，异常的皮肤颜色和肿胀的畸形外观，严重影响这些患的身心及生活质量。发生在眼睑、眶周的VM在损害外观之余，还可能导致上睑下垂，遮挡视线，尤其对还在视觉发育期的孩子造成形觉剥夺，继发弱视等不可逆损伤。眶周血管畸形患者寻求治疗的主要原因是减轻局部肿胀，改善外观[6]。

目前临床上治疗血管畸形的方法主要包括手术切除、激光照射、激素注射、局部冷冻或者随访观察等[7，8]，主要治疗目的其疗效均较为肯定，但也存在一些不足之处，有的还存在较严重的不良反应或并发症，如眼睑皮肤萎缩、疤痕、泪腺萎缩及放射性白内障、术后复发等[7，9，10]。近年来，随着化疗药物的广泛应用，血管腔内化疗逐渐被临床推广使用。既往使用平阳霉素作为化疗药物治疗VM，临床效果显著。随着平阳霉素陆续停产，临床治疗中选择使用BLM作为替代药物。本研究通过对病历的回顾性观察，进一步验证了博莱霉素治疗VM的有效性和安全性。

博来霉素是从轮枝链霉菌的培养液中提取到的一种氨基糖肽类抗肿瘤药物，主要通过抑制脱氧核糖体-核酸的合成对内皮细胞产生硬化作用。已知的博来霉素组分有十余种，研究已证实平阳霉素的成分为博来霉素A5，与BLM A2的结构仅在氨基取代侧链上有所差别，血管畸形的治疗中，以博来霉素A2为主要成分的博来霉素同样对血管内皮细胞有强烈的抑制作用。局部注射后，高浓度的药物可迅速作用于血管内皮细胞，使血管内皮细胞萎缩、坏死，最终使血管闭塞，畸形血管萎缩、消退。已有文献报道[5]博来霉素作为硬化剂有效治疗血管畸形，不良反应小，是一种安全有效的治疗方法。

虽然肺纤维化被认为是博来霉素抗肿瘤治疗过程中最大的潜在并发症，但是查阅相关文献，未见由局部注射治疗血管畸形导致肺纤维化的相关报道。有研究证实[11]，血管畸形内局部注射博来霉素后，仅有少量药物进入血液循环。VM主要为较为稳定的畸形血管腔组成，血流速度慢，药物随血流作用于全身的肯能性较小，有利于药物的存留，本研究中的选择VM患者作为研究对象，增加了治疗过程的安全性博来霉素使用说明中建议药物治疗的总量为300～400 USP，相当于30～40万博来霉素单位，本研究严格参照博来霉素的安全应用计量，总剂量掌握在300 mg以下[9]，所有病例经过长期随访观察，均未出现与药物治疗相关的严重并发症。

本研究显示：经过博来霉素局部注射治疗的静脉性血管畸形，总有效率达到100%，治疗前后病变面积及厚度变化显著。虽然部分患者局部注射治疗未能使血管畸形完全消退，但病变范围缩小，境界更清楚，为后续的手术治疗创造有利条件。仅作用于局部：合并眶内血治疗管畸形的患者在眶内病变稳定的情况下，可通过注射博来霉素改善局部外观，治疗过程中不加重眶内病情。费用低、可重复性高、患者易于接受：本研究治疗次数2～5次，平均3.4次。

总之，从本研究中治疗结果可以看出，博来霉素局部血管畸形内注射治疗效果比较显著，治疗时间短，可多次注射，不良反应小，在随访期内观察复发率很低；与国内其他学者的研究结果基本一致。而且，博来霉素局部注射治疗血管畸形，具有操作方便、经济安全，重复性高等优点，临床上可做为治疗眼眶前部静脉性血管畸形的首选方法。