载药微球TACE在无法切除肝癌患者中的应用以及对术后无进展和总生存时间的影响*

尹 星 付 民 尹先哲 周 阳 常 欢

南阳市第二人民医院肿瘤科一病区 (河南 南阳， 473000)

肝癌居我国恶性肿瘤发病率第4位，病死率居肿瘤相关死亡第3位[1]。我国目前约有 466.1 万肝癌患者，每年死亡人数约36万。早期肝癌的首选治疗方法仍为肝癌根治术以及肝移植术,但对于大部分不能手术的中晚期肝癌患者,经肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)成为其治疗的金标准[1-3],巴塞罗那肝癌分期(BCLC)将TACE治疗推荐为无法手术治疗的中晚期 肝癌的标准疗法,临床分期为Ⅰb-Ⅲb期均可行TACE治疗,国内外大量多中心研究证实TACE作为不能手术中晚期肝癌的首选治疗方案,能显著增加患者的无进展生存期和总生存期[2-5]。

TACE 大多可分为两种， 一种是传统碘油化疗栓塞(c-TACE)，即采用碘化油化疗药物乳剂加颗粒栓塞剂栓塞的治疗方法,在栓塞肿瘤供血动脉同时结合化疗药物协同起到使肿瘤组织坏死的作用;另一种是载药微球化疗栓塞(DEB- TACE)所使用的材料载药微球是一种新型栓塞材料， 可栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血坏死，同时又是一种化疗药物的载体，可加载化疗药物并在肿瘤局部缓慢持续释放，维持肿瘤局部较高的血药浓度，持续对肿瘤细胞发挥杀伤作用[5,6]。本文就DEB-TACE治疗不可切除肝癌的安全性,有效性,术后并发症发生率与c-TACE比较,并进一步分析DEB-TACE与c-TACE术后无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)之间的差异,以期为DEB-TACE在不可切除中晚期肝癌中的应用提供新的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年6月至2018年6月在我院介入放射科首次接受TACE治疗肝癌患者的临床病理资料,根据接受TACE治疗的类型分为DBE-TACE和c-TACE两组,本研究经所有患者同意，均签署知情同意书。

1.2 纳排标准 纳入标准：年龄20～72岁者;按美国肝脏病研究学会(AASLD)诊断标准，经临床、影像学和病理确诊为原发性肝癌者；Child-Pugh A～B级者；所有患者经评估临床分期为Ⅰb～Ⅲb期,无法行根治性手术切除者;术前检查有腹水者,均通过抗感染,保肝,利尿常规治疗使腹水消退再行TACE治疗;根据患者意愿和临床需要准备接受TACE治疗。排除标准：Child-Pugh C级者；初次就诊有远处转移者;合并有其他恶性肿瘤者;严重心肺肾功能不全者;随访期间除外肝癌因其他原因死亡者;临床病理资料不全者;难以正常随访者。受试者基本资料见表1。

1.3 治疗方法 本研究选用的载药微球直径为300～500 μm的CalliSpheres载药微球,化疗药物为多柔比星60～80 mg。使用微导管超选至肿瘤供血动脉, 先灌注奥沙利铂100 mg。而后以1 ml/min的速度缓慢注入 配置好的载药微球悬液，直至对比剂流速停滞时停止栓塞。静待 5 min后再次造影，栓塞至肿瘤染色完全消失，若仍有肿瘤染色则追加普通栓塞微球。

1.4 疗效评价及随访 所有入组患者首次介入术后6～8周，复查腹部CTA评估TACE疗效，根据改良实体瘤疗效评价标准评估疗效：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病无变化(SD)以及疾病进展(PD)。满足以下条件则需再次行TACE治疗：腹部CTA结果提示有残存病灶或病灶复发，肝功能Child- Pugh A或B级，无TACE治疗禁忌证。记录术后并发症以及不良反应发生率,观察两组患者术前以及术后3个月肝功能和凝血功能变化情况, 术后3个月评价两组患者TACE疗效,比较两组患者首次TACE术后24月无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)的变化,随访终点为患者出现疾病进展(原发病灶增大或出现复发和转移)或因肝癌死亡。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析，将纳入患者分为DEB-TACE组和c-TACE组两组并做为因变量，各基线特征做为自变量，通过logistic回归估计倾向性评分值，采用倾向性评分匹配1∶1最近邻居匹配法进行匹配，定义卡钳值为0.02来保证匹配结果的优良性，之后再检验匹配后组间基线特征的均衡性，t检验和χ2检验比较匹配后两组患者术后不良反应发生率、术前术后肝功凝血功能变化以及术后3个月肿瘤控制情况,采用Cox回归模型评价DEB-TACE对术后无进展和总生存时间的影响,Kaplan-Meier生存分析比较两组患者各阶段累计无进展生存率和总生存率,P<0.05表示差异具有统计学意义。

表1 匹配后两组患者术前基线特征比较

2 结果

2.1 匹配前后两组患者术前基线特征比较 采用倾向性评分匹配1∶1最近邻居匹配法，定义卡钳值为0.02，Logistic回归模型计算倾向性评分(PS),结果精确匹配14对,模糊匹配32对(PS±0.02),两组共46对患者匹配成功，匹配后两组患者的基线特征指标经均达到平衡,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 匹配后两组患者术后不良反应发生率比较 首次介入术后，DEB-TACE组术后发热和腹水的发生率明显低于c-TACE组,DEB-TACE 组术后化疗所致的恶心呕吐分级(CINV)严重程度明显低于 c-TACE 组(P<0.05)。见表2。

表2 匹配后两组患者术后不良反应发生率比较

2.3 匹配后两组患者术前和术后3个月肝功能及凝血功能情况 具体结果见表3。

2.4 匹配后两组患者术后3个月肿瘤控制情况 见表4。

2.5 DEB-TACE对术后无进展生存时间的影响 结果显示,相较于c-TACE,DEB-TACE可显著延长患者术后无进展生存时间(HR:0.58，95%CI:0.39～0.72，P<0.05);Kaplan-Meier生存分析显示：DEB-TACE组术后6个月、1年、2年的累计无进展生存率显著高于c-TACE组(81.2%、67.5%、49.6%vs74.5%、60.9%、37.4%,P<0.05)。见表5、图1。

表3 匹配后两组患者术前和术后3个月肝功能及凝血功能情况比较

表4 匹配后两组患者术后3个月肿瘤控制情况比较

表5 DEB-TACE对术后无进展生存时间影响的Cox回归分析

图1 匹配后两组患者术后无进展生存时间比较

2.6 DEB-TACE对术后总生存时间的影响 结果显示,相较于c-TACE,DEB-TACE可显著延长患者术后总生存时间(HR：0.54，95%CI:0.41～0.79，P<0.05);Kaplan-Meier生存分析显示:DEB-TACE组术后6个月、1年、2年的累计总生存率显著高于c-TACE组(90.4%、78.5%、64.3%vs81.5%、63.8%、46.9%,P<0.05)。见表6，图2。

表6 DEB-TACE对术后总生存时间影响的Cox回归分析

图2 匹配后两组患者术后总生存时间比较

3 讨论

TACE 被学界公认为不可切除中晚期肝癌的首选治疗方法[5,6]。目前,随着TACE栓塞材料的研发和更新，为肝癌的治疗提供了更多可供选择的方案, 其中载药微球作为新兴栓塞材料，逐渐得到认可。动物实验表明[7]，1 ml载药微球加载40 mg多柔比星，经载药微球释放后，可达到距微球200 μm远距离持续至少1个月以上，到达肝脏组织的局部药物浓度较c-TACE更高,外周血药浓度较c-TACE更低。文献报道DEB-TACE可以提高病灶栓塞部位局部药物浓度,降低外周血中的药物浓度，从而减少全身高药物浓度导致的不良反应和术后并发症,更有效杀伤肿瘤细胞[8]。本研究结果发现DEB-TACE术后发热和腹水发生率以及CINV严重程度明显低于c-TACE组,此外两组术后3个月肝功能和凝血功能变化比较，DEB-TACE对术后肝功能和凝血功能的影响均明显小于c-TACE,因此，DEB-TACE在减少术后并发症和肝功能损害方面取得更佳临床疗效，此研究成果与以上研究报道基本一致。

虽然DEB-TACE在药代动力学上优于c-TACE，但目前尚缺乏支持DEB-TACE疗效优于c-TACE的有力证据,王忠等[8]对 265名接受TACE治疗的肝癌患者进行研究，结果显示DEB-TACE治疗显著改善1年、2年、3年OS和1年、2年PFS，而在肿瘤反应率、相关不良反应发生率、3年PFS等方面，两者无明显差异。刘家成等[9]的研究结果显示DEB-TACE组术后3个月CR、PR和OS显著优于c-TACE组(P<0.05 ), 但也有回顾性分析显示而DEB-TACE组和c-TACE组的1个月内疾病控制率和平均OS无明显差异，但DEB-TACE组1个月内并发症发生率明显低于c-TACE组[10]。 研究指出DEB-TACE 治疗肝癌的CR、总体有效率、PFS及OS与c-TACE相比有明显提高[11,12]，但也有研究结果表示两种治疗方法对于疾病控制无明显差异[13-15]。目前学界对两者疗效的优劣并无明确定论,其原因可能在于,各研究纳入统计的患者基本情况有较大异质性，如性别、年龄、肝肾功能、肝硬化程度、肝癌分期、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤血供情况、门静脉癌栓等,这些研究并未对这些可能会对实验结果造成影响的混杂因素进行校正和分层分析,得出数据误差较大。

针对以上研究设计上的不足,本研究采用倾向性评分匹配法将两组中基线特征指标基本一致的患者匹配为1对,共成功匹配46对,以此来降低混杂偏倚,提高研究效率,这样可保证两组各基线特征指标 的均衡性基本一 致或它们之间的差异很小,只存在两种TACE方案的差异 ，使研究结果更加真实可信。匹配后两组患者术后3个月肿瘤控制情况比较,DEB-TACE组的CR以及疾病 缓解率(PR+CR)显著优于c-TACE组,PD显著低于c-TACE组,说明DEB-TACE的肿 瘤 反 应 率更佳,应答率更好。此外,我们针对DEB-TACE与c-TACE远期疗效进行了对比,在术后24个月的随访中,DEB-TACE组术后6个月、1年、2年的累计PFS显著高于c-TACE组;且DEB-TACE组术后6个月、1年、2年的累计总生存率也显著高于c-TACE组,Cox回归分析的3个模型无论是单因素分析还是校正的多因素模型,与c-TACE相比,DEB-TACE都可显著延长患者术后PFS和OS。与既往研究不同的是,我们研究的优势在于两组近期肿瘤应答率和远期疗效的对比均是在两组基线特征基本均衡一致的基础上进行的比较,数据更接近真实和更具说服力。

本研究通过DEB-TACE与c-TACE疗效的对比研究，从多角度分析了DEB-TACE与c-TACE的近期肿瘤控制情况和远期疗效差异，DEB-TACE在中晚期不可切除肝癌的疾病缓解率、 并发症发生率、改善患者生活质量等方面有其独特的优势,与c-TACE相比,DEB-TACE的肿瘤PFS和OS更长 、肿瘤反应率更佳。

致谢：感谢郑州大学公共卫生学院李磊老师在统计学分析中提供的帮助和指导。