中医药治疗原发性肝癌用药规律分析*

张 帆 伍玉南 孙克伟

1.深圳市第三人民医院肝病科 (广东 深圳， 518112) 2.湖南中医药大学第一附属医院

原发性肝癌(PHC)是临床上常见的恶性肿瘤，在我国消化系统恶性肿瘤中死亡率排第3位。由于其起病隐匿，早期往往缺乏典型症状，一旦发现多为中晚期，预后极差[1]。目前PHC的治疗手段很多，仍以手术、介入等现代医学治疗为主，中医药也一直在积极探索PHC的治疗，其优势表现为患者临床症状改善明显，毒副作用小，耐受情况可，可延长带瘤生存期等，目前中药治疗已经成为PHC防治的常规手段[2]。本文通过文献资料的统计及数据挖掘，建立PHC中药资料库，对临床中药治疗PHC的用药规律(四气、五味、归经、中药、方药等)进行总结，从而进一步筛选出临床治疗PHC的不同治法、常用中药，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献收集及检索策略 检索数据库为中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学数据库(CBM)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据知识平台。检索文献为2007年1月至2018年6月中医药治疗原发性肝癌的相关文献资料。第一次检索运用检索词“原发性肝癌”或“肝癌”，检索项选“主题”，检索期限为“2007年1月1日至2018年6月1日”，检索到文献资料内容与原发性肝癌、肝癌相关；之后进行第二次检索，分别用“中医”“中西医结合”为“主题”，并将检索到的文献题录下载并导入文献管理软件NoteExpress中进行精确查重；然后根据文献选择标准进行手工排检，第三次检索最终确定中医药治疗原发性肝癌相关文献入选。

1.2 纳入标准 ①文献对PHC诊断明确，符合其西医诊断标准；②文献符合中医或者中西结合治疗PHC临床研究及个人治验；③辨证治疗类文献选取含具体症状描述以及具体辨证分型治疗文献，中医专方治疗类文献则选取含PHC随机对照试验的文献；④将各项国标、行标或者学会标准作为一篇文献纳入统计分析(按照其采用的标准进行分类)；⑤对于综述综述类型的文献均通过原始文献查找，最后按照原始文献纳入统计；⑥对于文章名称不一致，但若内容雷同、一稿多投者，以一篇纳入统计。

1.3 排除标准 ①除原发性肝癌外仍有其他恶性肿瘤的医案文献。②第一诊断为继发性肝癌的医案文献。③只有方名或成药名而无法考究具体用药、药味不全、没有给出药物剂量或剂量不准确的文献。④动物实验研究。

1.4 文献质量评估标准 本研究对文献质量评价引入两个标准，即临床诊疗模式及临床研究类型。中医治疗以辨证论治为基础，本研究将临床诊疗模式作为评价治疗文献质量的第一要素，所有辨证论治类文献均列为Ⅰ类文献，专方治疗类期刊文献列为Ⅱ类文献。循证医学将临床研究分为不同类型以判断证据级别，故本研究将临床研究类型作为评价的第二要素，随机对照试验论文列为A类文献，非随机对照试验或队列研究文献列为B类文献，专家经验或非专家的临床治疗经验类文献列为C类文献，个案文献列为D类文献。根据以上两个文献质量评价维度，本研究将中医治疗文献质量根据不同证据等级分为6类。

1.5 数据规范 ①中医证名规范：对中医证名规范描述参考《中华人民共和国国家标准》[3]中“中医临床诊疗术语”的证候部分及高等院校第5版统编教材《中医诊断学》[4]。为了保证医案文献的真实性，整理文献过程中先精读文献，明确分型、病因病机基础，再进行名词的拆分，将相近的内容进行合并归类。如：文献中出现，考虑病机均是由肝郁不疏，气机不畅所引起的“肝郁脾虚”“肝气郁结”“肝胃不和”均归属为“肝郁气结”；例如“中焦湿热”“肝胆湿热”“湿热内蕴”“湿热阻滞”“湿热中阻”按其病机均可以归为“湿热蕴结”；再如“瘀血阻络”，多由于气滞所致，按病机则可将其归为“气滞血瘀”。②中药名称规范：由于中药的来源广泛，其产地、炮制方法、入药部位不同，故存在一药多名现象，为提高统计数据的实用性及准确性，对中药的药名进行统一规范，依据为新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》[5]。《中华人民共和国药典》[6]《中华本草》[7]进行规范。如将玄胡、延胡索统一为延胡索，官桂统一为肉桂，坤草统一为益母草等。③中药分类进行规范：药物功效分类、药物的性、味、归经归纳均参照新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》[5]。除此之外，还有部分中药需结合临床使用情况，按其发挥实际功效进行分类。

1.6 数据库建立及数据挖掘方法 利用Excel 2013录入数据，建立PHC中医治疗资料库，内容包括辨证、治法、处方、药物功效及性味、归经等。另建1个聚类分析数据库和关联数据库，聚类分析数据库：将使用频数≥10的中药定义为列变量，以处方作为样本，若该处方中出现该“中药”则录入“1”，若无则录入“0”；关联分析数据库：将频数≥10中药定义为列变量，以处方作为样本，若该处方中出现该“中药”则录入“T”，若无则录入“F”。

2 结果

按检索策略下载论文文章共1 294篇，并按照相关标准进行选择及处理，得到符合要求的医案文献共312篇。对符合要求的312篇文献进行质量评价，最终得到PHC辨证论治文献(Ⅰ类)114篇，专方治疗文献(Ⅱ类)198篇。其中ⅠA文献16篇，ⅠB文献4篇，ⅠC文献62篇，ⅠD文献32篇；ⅡA文献111篇，ⅡB文献87篇。

2.1 中医临床辨证分型情况 临床上由于每位医者经验不同、观点不同，辨证分型用词差异较大。根据标准整理总结后的辨证分型仍然较多，其中辩证分型前五位分别是：肝郁气结型、气滞血瘀型、肝肾阴虚型、湿热蕴结型，脾虚湿盛型，占总比例84.69%。

2.2 中医临床治法情况 临床上治中医治疗PHC治法较多，根据文献总结可得知，医家认可的治法分别为：理气法、活血法、补气法、祛湿法、清热法、利水法、滋阴法、化痰法、养血法、解毒法、温阳法。前五种治法活血法、理气法、补气法、清热法、滋阴法，占所有治法总频次72.32%(见表1)。

表1 PHC常用治法频数、频率表

2.3 PHC中药用药分析

2.3.1 功效分析 根据文献总结，PHC中药治疗共计314种，使用总频次为3 915次。对所用中药功效进行分类整理发现PHC最常用的是补虚药，使用频次1 104次，占总频次的28.20%，其次是活血化瘀药、清热药、利水渗湿药、理气药(表2)。

2.3.2 归经、四气、五味分析 对314味中药中进行归经、四气、五味分析。其中归经涉及12经，归属前四位的经络为肝、脾、肺、胃，其中入肝经中药最多，频次达2 025次，占19.60%。四气为温、热、寒、凉、平，其中以寒、凉属性药占大多数，总比例占39.46%(表3)。五味包括辛、甘、酸、苦、咸、涩、淡，其中以甘、苦、辛为主，占总比例的86.90%(表3)。

表2 中药功效分类频数、频率表PH

表3 中药四气、五味频数、频率表

2.3.3 PHC高频用药分析 使用频率前20位中药为：白术、茯苓、甘草、黄芪、薏苡仁、当归、柴胡、党参、茵陈、丹参、川芎、白芍、郁金、桂枝、桃仁、陈皮、太子参、白花蛇舌草、莪术、黄芩。对前20位中药进行分析总结(表4)。

表4 高频中药总结

2.3.4 高频用药聚类分析 对使用频率前70位中药(频数≥10次)，进行聚类分析，频数≥10次的中药：白术、茯苓、甘草、黄芪、党参、山药、太子参、人参、红参、香附、当归、女贞子、枸杞、沙参、山茱萸、白花蛇舌草、熟地黄、红枣、补骨脂、丹参、川芎、夏枯草、牡丹皮、生地黄、桂枝、白芍、龙胆草、三棱、穿山甲、土鳖虫、赤芍、桃仁、红花、半枝莲、元胡、柴胡、泽泻、车前草、栀子、虎杖、陈皮、八月札、猪苓、莪术、佛手、砂仁、大腹皮、川楝子、木香、瓜蒌、鳖甲、薏苡仁、牡蛎、全蝎、蜈蚣、贝母、竹茹、灵芝、山楂、鸡内金、麦芽、谷芽、神曲、三七、半夏、枳壳、茵陈、郁金、黄芩、五味子(图1)。根据中药聚类分析结果显示共聚类五类。聚一类：茯苓、白术、甘草、党参、红枣、桂枝、八月札、砂仁、木香、薏苡仁、山楂、鸡内金、麦芽、谷芽、神曲、枳壳、半夏；聚二类：黄芪、太子参、当归、女贞子、丹参、桃仁、陈皮、猪苓、佛手、竹茹、灵芝、茵陈；聚三类：山药、枸杞、沙参、山茱萸、白花蛇舌草、熟地黄、川芎、夏枯草、牡丹皮、生地黄、半枝莲、川楝子、牡蛎、全蝎、蜈蚣、三七、五味子；聚四类：人参、香附、补骨脂、穿山甲、土鳖虫、虎杖、莪术、鳖甲、大腹皮、贝母；聚五类：红参、龙胆草、三棱、赤芍、红花、元胡、柴胡、白芍、泽泻、车前草、栀子、瓜蒌、郁金、黄芩。

2.3.5 高频中药关联分析结果及核心药对功效分析 对使用频率前70位中药进行关联分析，按关联规则计算出5组核心药对：白花蛇舌草、半枝莲；莪术、鳖甲；柴胡、白芍；白术、茯苓；当归、黄芪(见表5、图2)。

图1 中药聚类树状图

表5 核心药对分析表

3 讨论

辨证论治是中医治疗疾病的特色，辨证分型作为中医治疗疾病的重要特点对临床治疗用药意义重大。PHC中医证型研究对肝癌中医治疗意义同样重要，根据《新药治疗原发性肝癌临床研究指导原则》[8]对PHC辨证分型划分为6型：脾虚湿盛、肝郁气结型、血瘀型、湿热蕴结型、热毒壅滞型、肝肾阴虚型。我们从文献统计可以看出，PHC辨证分型的前五位分别是：肝郁气结型、气滞血瘀型、肝肾阴虚型、湿热蕴结型、脾虚湿盛型，医案文献整理所得情况与指导原则相近。辨证分型依据与原发性肝癌病因病机及病情进展关系密切，PHC患者早期最主要是为邪盛而正气未虚，病位在肝，肝郁不舒，而致气机运行不畅；中期阶段，由于肝气不疏，导致血液运行不畅，气滞则血瘀，气机不畅见血瘀丛生，瘀滞日久则化生热邪，同样脾虚不运化而致痰湿内生，痰湿日久亦可化热，所以是中期特点以瘀血、痰湿、湿热为主；在肝癌的后期阶段，肝郁、瘀血、痰湿、湿热、热毒、癌毒积聚，耗伤机体正气，而成气血亏虚、肝肾阴虚。临床上应该结合PHC发展阶段，抓住辨证的重点，仔细观察疾病病因病机的变化，对肝癌进行正确的辨证分型，以达到更好的治疗效果。

PHC病因病机十分复杂，临床对应的中医治法治则也比较多，单纯应用一法的情况很少,常常是多法合用,这样既可以照顾PHC的复杂病机,又能使不同的药物相互配合,相互促进,从而产生相须或相使的疗效,增强治疗作用，减少不良反应，以达到增效减毒的目的。

针对PHC中药用药分析，我们通过文献数据挖掘发现补益类中药是肝癌治疗过程中累计使用频数最高一类药物。考虑中医治疗PHC的重要治则是补虚扶正，中医理论认为正气不足是PHC的发病基础，内伤劳倦、饮食不节及寒温失宜与肝癌发生发展关系密切[9]。且PHC患者发现之时基本为中晚期阶段，加之手术、微创、放疗治疗均耗气伤血，化疗亦苦寒伤脾败胃，因而临床多见正虚邪实之证，即脾胃亏虚，痰湿毒瘀结于肝胆为著[10]。脾胃为后天之本，气血生化之源，健脾养胃以荣后天之本，可扶正抗邪。根据研究表明补益类中药与现代医学方法相结合治疗PHC，可提高患者免疫力，提高其生存期及生活质量[11]。

图2 中药关联分析网状图

根据归经统计，中药治疗肝癌所归属经络以入肝经中药最多，PHC病位在肝，为药物直达病所，发挥其药效，故治疗肝癌之药物多以入肝经为主。入脾经、胃经中药分别第二、第四位，体现出“见肝之病知肝传脾，必先实脾”的原则，脾胃是气机升降之枢，若邪蕴于脾胃，日久不散，可致气机升降失司，从而肝气功能受损，进而影响肝之疏泄功能。同时脾胃主要为运化水谷精微，后天之本，药物归脾、胃经发挥功效，使脾胃之气强盛，脾胃健运，使得机体发挥正常功能，不仅有助于本虚的恢复，也是全身各脏腑功能正常的保障基础。根据文献四气统计，原发性肝癌临床中药用药药性使用最多的三类药物为：温性、寒性、平性。在临床过程中温、平性药物使用多，考虑PHC患者以扶正祛邪为治疗大法，而中药扶正药物多为补虚药，补虚药药性多温、平。同时随着病情进展机体会产生大量病理产物，这些病理产物蓄积在体内可以化热生火，热毒是肝癌发病中药因素之一，因此治疗PHC过程中需要考虑选择配伍药性寒凉的药物。根据文献药性五味分析统计，临床治疗PHC中药用药以甘、苦、辛味为主。肝癌患者正气亏虚，常兼疼痛的并发症，甘味药使用一方面可以补虚扶正，另一方面可以缓急止痛以缓解癌性疼痛，同时可以调和毒性药物的毒性，以助其标本同治。PHC其“瘤毒”多为“湿毒”“热毒”，苦味药使用可通过清热燥湿、清热泄火，而直击“瘤毒”。肝癌形成和发展的重要病因病机为“气滞”“血瘀”，辛味药可以治疗一切气血阻滞之证，其行气活血之功，在原发性肝癌治疗上有较强针对性，同时气血调畅还可达到疏肝解郁的目的。

我们进一步通过中药使用频次分析及对高频中药聚类分析得到五个聚类方，五个聚类方与文献统计的PHC辨证分型及治法基本一致，且每一聚类方侧重点不同，但每方均兼顾扶正与祛邪。如聚一类方：茯苓、白术、甘草、党参、红枣、桂枝、八月札、砂仁、木香、薏苡仁、山楂、鸡内金、麦芽、谷芽、神曲、枳壳、半夏。该方药物的功效主要为健脾祛湿、理气、消食化积，但从这个组方看来该方既可以扶正补虚又可以攻邪抗癌。药对是临床用药的重要宝贵经验，是相互影响以增强临床疗效的两味药，善用药对，可能很好的提高临床疗效，因此我们在高频中药聚类方基础上关联分析所得5个核心药对。纵观共得到的5个药对,功效以清热解毒法、活血化瘀法、疏肝柔肝法、疏肝柔肝法、健脾化湿法、益气养血法为主，5个药对以关联规则模式中的组合方式出现在治疗PHC方剂中,体现了肝癌“攻补兼施,伐而不伤正”的治疗法则,与常用药物按功效分类的规律相符合。根据我们的数据挖掘提示原发性肝癌中医治疗以“扶正祛邪”为治疗大法，针对PHC基本病机“虚、毒、瘀”治疗，该研究为下一步优化中药组方及中药组分研究提供理论基础。