聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子专项处方点评与分析

敖澜嘉，刘志娴

1 中国药科大学，南京210009，2 江苏省肿瘤医院&江苏省肿瘤防治研究所&南京医科大学附属肿瘤医院，南京 210009

重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）是预防或治疗肿瘤化疗致中性粒细胞（NE）减少症的有效药物。它是由人体的内皮细胞、纤维母细胞和巨噬细胞分泌产生的蛋白质，能够刺激NE 的增殖、分化和功能活性[1]。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）在rhG-CSF 的氨基酸序列N 末端共价结合聚乙二醇，分子量大，较传统rhG-CSF 药物生物稳定性增强，从而能够获得更长时间的疗效[2]；但与短效制剂相比，其价格昂贵，临床用药证据相对较少。如何安全、合理、经济地用药仍有待深入探究。实施专项处方用药评价，是发现一阶段该药临床用药问题、促进其规范合理应用的重要措施。

1 资料与方法

1.1 资料来源

随机抽取本院2020 年3 月出院并使用过PEG-rhG-CSF 患者的病历信息。

1.2 点评依据

综合参考各临床指南/共识和药品说明书，建立PEG-rhG-CSF 的点评标准，主要由用药指征、用法用量、用药禁忌症等组成，并对标准中每个具体项目进行阐明。肿瘤患者使用PEG-rhG-CSF 的点评标准见表1。

1.3 研究方法

以点评依据制订PEG-rhG-CSF 用药合理性评价标准，填写《PEG-rhG-CSF 使用情况调查表》，评价用药合理性。内容包括：①患者基本信息，含病历号、姓名、性别、年龄、体重、肝肾功能、临床诊断、放化疗方案、既往发热（FN）情况和自身危险因素等；②该药使用情况。然后依据表1 点评标准判断患者是否具备用药适应症、是否存在用药禁忌，并评估患者用药时机、用法剂量、给药方式的适宜性，满足表1 中所列点评标准，则判定为使用合理。

2 研究结果

2.1 一般资料

实际抽取病例200 份，其中男性85 份，占42.50%；女性115 份，占57.50%；平均年龄（55.80±12.92）岁。涉及癌种共15 种；病例数最多的是肺癌57 例（占28.5%），其次为乳腺癌44 例（占22.00%）和淋巴瘤25 例（占12.50%），再次为鼻咽癌、扁桃体癌、宫颈癌、卵巢癌等。根据患者发生NE 减少伴发热（FN）风险的不同进行分级[3，4，6，7]，FN 高危（FN 发生率＞20%）者21 例：FN 中危（FN 发生率10～20%）者41 例，FN 低危（FN 发生率＜10%）者138 例。其中风险因素出现频次最高的为既往接受过化疗、放疗者93 例（占46.50%）。

2.2 PEG-rhG-CSF 使用情况

在纳入研究的200 份病例中，预防性用药共有197 例（二级预防共2 例，其余均为一级预防）；治疗性应用共3 例；存在不合理用药的达160 例（占80.00%），其中无适应症用药最常见，共144 例（占90.00%）；用药剂量偏低有64 例（占40.00%），用药途径不适宜有6 例（占3.75%），用药时机不适宜有11 例（占6.88%），用药禁忌症有8 例（占5.00%）。

在无适应症用药中，最常见的类型为低FN 风险之化疗方案用药135 例（占93.75%），其次为中FN 风险、但不伴有危险因素的6 例（占4.17%），治疗性应用不合理3 例（占2.08%）。用药剂量不适宜均为用药剂量偏低，主要集中在肺癌、鼻咽癌中。给药方式不适宜表现为口服给药和静脉注射给药，多为医嘱开具错误。有11 例用药时机不适宜，其中为静脉化疗当天用药2 例、口服化疗药期间用药8例、单纯放疗当天用药1 例。见表2。

表2 本院肿瘤患者的PEG-rhG-CSF 不合理用药类型

3 讨论

3.1 无适应症用药

根据NCCN 指南，在每周期化疗前，临床医师应根据患者的疾病类型、化疗方案、患者自身危险因素等进行评价。在本次纳入研究的200 例中，有144 例（占72.00%）属于无适应症用药，集中于中、低风险的患者。PEG-rhG-CSF 单支价格昂贵，用药不当会增加患者不必要的医疗支出。另外，rhG-CSF虽可刺激肿瘤患者NE 的增殖、分化和功能活性，但也有两面性。有研究指出，在肿瘤患者化疗并联合使用G-CSF 治疗时，长期应用会出现急性髓性白血病以及骨髓异常增殖综合征，其发生率高于未接受G-CSF 治疗的患者[8]。因此，明确患者是否存在PEG-rhG-CSF 的用药指征，对降低其他疾病发生风险有着重要的意义。

3.2 用药剂量不适宜

在本研究中，用药剂量不适宜出现64 例（占40.00%），均为单次用药剂量偏低。有研究分析了114 例同期放化疗所致的4 度骨髓抑制患者、应用不同剂量PEG-rhG-CSF 后，产生NE 的增殖状况，结果发现，P-50 组（单次皮下注射PEG-rhG-CSF 50 μg·kg-1）和P-100 组（单次皮下注射PEG-rhGCSF 100 μg·kg-1）用药后不同时间点ANC 值存在显著差异，推测可能是药物剂量增加后，NE 对PEGrhG-CSF 代谢时间延长[9]。一项关于PEG-rhG-CSF 注射液预防化疗后NE 减少的多中心随机对照2 期临床试验显示：单次使用PEG-rhG-CSF 注射液60μg·kg-1组，NE 减少的发生率比PEG-rhG-CSF 注射液100 μg·kg-1组或120 μg·kg-1组更高[10]。因此，建议临床上对确有PEG-rhG-CSF 注射液适应症的患者应给予足够剂量，有助于促进NE 增殖，降低FN 的发生率。

3.3 用药时机不适宜

本次抽查共发现11 例用药时机不适宜，主要集中在中、低FN 风险中。包括以下几种情况：①静脉化疗当天预防性使用PEG-rhG-CSF 注射液；②在替吉奥或卡培他滨连续服用期间预防性使用PEG-rhG-CSF 注射液；③单纯放疗当天预防性使用PEG-rhG-CSF 注射液。

无论短效还是长效的rhG-CSF 制剂，NCCN 指南、专家共识和药品说明书均指出禁止在化疗前后24h 内使用。在化疗期间应用G-CSF，对于在G-CSF作用下被激活的骨髓造血功能，化疗药物的血液学毒性使得大量新生成的幼稚NE 被杀伤，不但不能促进粒细胞升高，还会损伤骨髓功能[7]。同时，由于PEG-rhG-CSF 半衰期长，一次注射至少可维持疗效12 d[7]，在细胞毒性化疗药物前12 d 内给予预防性使用PEG-rhG-CSF 注射液，也起不到预防作用。在本研究中，无化疗前后24 h 或化疗前12 天内用药患者，只有15 例是化疗后3～4 天内用药的。根据NCCN 指南及rhG-CSF 相关临床试验，在静脉化疗后3～4 天使用PEG-rhG-CSF 也被认为是合理的。

针对替吉奥和卡培他滨这类口服化疗药物，在连续服用期间，是否可以使用PEG-rhG-CSF，指南和药品说明书均未提及。考虑到对骨髓功能的持续性影响，目前在指南和共识中都已明确指出，不推荐PEG-rhG-CSF 用于周化疗方案[3，4，6，7]；而连续服用口服化疗药物的用药频率，比周化疗方案更为密集。有研究[11]报道了老年晚期转移性胰腺癌患者口服替吉奥胶囊40 mg·m-2，2 次/d，连续口服21 d，28 d 为1 个周期，6 个周期后骨髓抑制发生率达80.00%。考虑到持续使用化疗药物可能对新生成的幼稚NE 产生长期的杀伤作用，口服化疗药物期间是否可以使用PEG-rhG-CSF，其预防效果及安全性仍需开展更多的临床研究来证实。

在放疗过程中，对于单纯放疗的患者，如预期可能因为NE 减少而拖延治疗，可考虑预防性使用rhG-CSF。但2012 年欧美放疗协会推荐PEG-rhGCSF 在大剂量放疗后1～2 d 内应用，若在放疗期间使用PEG-rhG-CSF，可能导致骨髓新生细胞被放射线杀伤，预防效果降低。

3.4 超说明书用药

目前，说明书规定PEG-rhG-CSF 适应症是针对抗肿瘤药治疗时的预防性用药，而指南不再局限于化疗患者的用药，同步放化疗、单纯放疗患者也可使用。虽然对于患者单纯化疗导致NE 减少的治疗性使用，仍不推荐应用PEG-rhG-CSF[3]；但对于同步放化疗的患者，PEG-rhG-CSF 的治疗性应用已有指南在推荐[2，7]。在PEG-rhG-CSF 用药时机方面，该药说明书规定化疗结束48 h 后使用，而相关指南和共识推荐化疗结束后24～48 h 使用，并且指出用药后3～4 d 使用也可接受。上述2 种超说明书用药情况，相关指南及专家共识给出了相应的循证依据，故本次点评中将上述用法判定为合理用药。

在用药禁忌症方面，PEG-rhG-CSF 说明书指出，严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。严重肝功能不全患者使用PEG-rhG-CSF 的安全性及有效性尚未见证据支持，因此本研究中8 例严重肝功能不全的患者用药判定为用药不合理。NCCN 指南和专家共识指出，严重肝功能不全本身也是FN 风险的因素之一，且均推荐应用中FN 风险化疗方案的患者、若合并肝功能不全时，考虑预防性使用rhG-CSF。在PEG-rhG-CSF 的1 期临床研究中[12]，中高剂量组（100、150、200 g·kg-1）均有不同例数、不同程度的乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高的情况，考虑与试验药物PEG-rhG-CSF 可能有关；但1 期临床受试者为健康人群，严重肝肾功能不全的肿瘤患者使用该药的安全性尚无相关证据。因此，建议临床在使用PEG-rhG-CSF 时应根据患者的具体情况，充分权衡利弊，在用药过程中密切监测患者的肝肾功能和血常规，保证其治疗期间的用药安全性。