肿瘤初次化疗预防恶心呕吐用药合理性分析*

唐慕菲，李园园

南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）药学部，南京 210006

恶性肿瘤治疗难度大，死亡率高，是危害人类生命安全的一大突出问题[1，2]。据相关文献显示[3，4]，2018 年全球恶性肿瘤新发病例约为1808 万，死亡病例约为956 万。近10 多年来，我国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅[3，4]。恶心呕吐（CINV）作为化疗中最易发生的不良反应之一，是困扰和影响肿瘤患者生活质量的重要因素。无论何种程度的CINV 均会降低患者抗肿瘤治疗的依从性，进而对疗效产生不同程度的影响。除此之外，较严重的CINV 还可导致脱水、电解质紊乱、自理能力下降、功能性活动受限、营养缺乏、焦虑等严重后果。有效防治CINV，对于改善患者生命质量、提高其依从性达到预期治疗相当重要。本研究通过调查肿瘤患者化疗期间预防CINV 的用药情况，对其合理性进行评价，并提出相应的建议，以期对肿瘤患者的个体化及合理安全用药起到促进作用。

1 资料与方法

1.1 资料来源及纳入与排除标准

收集本院肿瘤内科2020 年9 月至2021 年2 月患者病历，依据纳入与排除标准进行筛选。纳入标准：①经病理学确诊为恶性肿瘤的患者；②为排除后期因患者个体原因调整预防CINV 方案产生的影响，选择初次接受化疗的患者。排除标准：①长期使用糖皮质激素患者；②使用阿片类药物和非甾体抗炎药物的患者；③接受放疗的患者；④脑转移可能导致呕吐的患者。利用Excel 软件对纳入的131 份病历作基础信息统计，包括患者的性别、年龄、诊断、基础疾病、化疗方案、预防CINV 药物种类及用法用量。

1.2 评价标准

参考《美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：止吐（2019.V1）》[5]、《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识（2019 年版）》[6]、中国临床肿瘤学会（CSCO）《抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南（2019.V.1.0）》[7]、《肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014 版）》[8]以及相关药品说明书，对预防CINV 药物使用合理性进行评价，包括药物的选择、用量、用药频次和使用天数等。此外，观察从化疗开始到化疗结束后3 日内患者恶心呕吐情况。

各指南推荐预防CINV 方案见表1。

表1 预防CINV 药物使用指南推荐方案

2 结果

2.1 化疗药物和预防CINV 药物使用基本情况

在131 例患者中，使用的化疗药物及预防CINV 药物使用情况见表2。

表2 化疗药物和预防CINV 药物使用情况统计

2.2 预防CINV 药物不合理情况及分析

2.2.1 预防用药不足 有40 例患者存在预防用药不足的问题，占比30.53%。

根据指南[5-8]推荐，针对高致吐风险静脉化疗方案，预防CINV 用药推荐三药或四药联合方案。除了建议使用5-HT3 RAs 与糖皮质激素外，还加用NK-1 RA、奥氮平或沙利度胺（见表1）。在39 例高度致吐风险静脉化疗患者中，仅有2 例用药中包含了“NK-1 RA+奥氮平”，1 例包含奥氮平。有研究显示[9]，含有NK-1 RA 的方案能更好地预防CINV 的发生。在36 例预防用药不足的患者中，24 例在化疗过程中出现恶心呕吐症状。

针对中致吐风险静脉化疗方案，指南[5-8]推荐预防CINV 用药为“5-HT3 RAs+糖皮质激素”的两药联用方案，再此基础上根据患者情况可增添奥氮平或NK-1 RAs（见表1）。在55 例中度致吐风险静脉化疗的预防CINV 用药中，存在4 例用药不足的情况。其中3 例只使用了帕洛诺司琼，另1 例未使用任何药物进行预防。在这4 例患者中，有2 例在化疗过程中出现恶心症状。

2.2.2 药物过度使用 药物过度使用情况有37例，占比28.24%。在中高致吐风险静脉化疗方案中，预防CINV 过度用药主要体现在甲氧氯普胺的使用，该药作为DA RAs，在指南[5-8]中并未被推荐用于预防中、高致吐方案所致CINV；但仍有12 例此类患者预防使用了甲氧氯普胺。其中7 例除了使用指南推荐预防CINV 的药物外，还加用了甲氧氯普胺，属于过度用药；另外5 例未使用指南推荐的奥氮平或NK-1 RAs，而用甲氧氯普胺替代，这可能与医生考虑到患者家庭经济状况有关。

根据指南[5-8]推荐，应用低致吐风险静脉化疗方案时，预防CINV 仅需使用5-HT3 RAs、地塞米松、DA RAs（甲氧氯普胺）和丙氯拉嗪中的一种。在30 例应用低致吐风险化疗方案中，有25 例两药联用。其中21 例采用“5-HT3 RAs+糖皮质激素”；另4例为“5-HT3 RAs+甲氧氯普胺”。

在5 例轻微致吐风险静脉化疗方案中，有4 例使用了预防CINV 药物，而指南[5-8]则推荐无需预防用药。

指南[5-8]对使用轻微-低致吐风险口服化疗方案的患者，不推荐常规使用预防CINV 药物。在2 例使用轻微-低致吐风险口服化疗方案中，1 例采用了“帕洛诺司琼+氢化泼尼松”预防CINV。

2.2.3 质子泵抑制剂使用依据不足 指南[5-8]指出，当患者存在消化不良时，可使用PPIs。《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》不建议常规化疗前预防性使用PPIs。针对肿瘤化疗患者出现的上消化道病变及症状，考虑应用质子泵抑制剂作对症治疗。在本研究中，有98 例患者使用PPIs；但其中本身存在胃部基础疾病或症状的患者仅有12 例，其余患者预防使用PPIs 依据不足，占比65.65%。

2.2.4 糖皮质激素种类选择问题 糖皮质激素药理学作用很广泛，其中地塞米松被用于急性和延迟性CINV 的预防，属于非特异性预防呕吐药物，目前机理尚未完全明确。当地塞米松单独使用时，止吐作用不强，因此一般与其他药物（如5-HT3 RA）联用。

在本研究中，有75 例患者使用了氢化泼尼松进行CINV 的预防，占比57.25%。氢化泼尼松为中效糖皮质激素，地塞米松为长效糖皮质激素，两药对肝脏作用的影响和患者个体的差异可能使临床选择不同。但由于国内外相关指南[5-8]中预防CINV 使用的糖皮质激素均为地塞米松，并未推荐其他种类糖皮质激素，且目前尚未查询到优于氢化泼尼松和地塞米松预防CINV 疗效的可靠临床依据。因此，选用氢化泼尼松替代地塞米松作为预防CINV 用药，在个体化用药和疗效方面还需临床考证。

2.2.5 用量不适宜 有32 例患者地塞米松用量不合理，占比24.42%。

在32 例患者中，13 例为使用静脉给药高度致吐化疗方案患者；19 例为使用静脉给药中度致吐化疗方案患者，且均未使用细胞疗法或免疫检查点抑制剂。这些患者每日使用地塞米松剂量均为5 mg。按指南[5-8]推荐，除预防静脉给药中度致吐方案里的“奥氮平＋帕洛诺司琼＋地塞米松”和“5-HT3 RAs＋地塞米松”中、地塞米松首日剂量为5～12 mg外，地塞米松首日剂量在应对中高致吐风险化疗时为6～12 mg。根据指南[5-8]，这32 例患者地塞米松首日剂量应为6～12 mg，先前剂量偏小。

2.2.6 用药频次不适宜 有7 例患者使用5-HT3 RAs 频次不合理，占比5.34%，表现为化疗当日使用两次阿扎司琼。这7 例患者除化疗前30 min 使用一次阿扎司琼外，在化疗结束后再次使用该药物。指南[5-8]与药品说明书均指出，5-HT3 RAs 用于预防CINV 时，应在化疗前使用。过高剂量的5-HT3 RA并不会提高疗效，反而使不良反应出现概率变大，如便秘与腹胀等，严重者可能导致QT 间期延长，降低患者用药安全性。

2.2.7 用药疗程不适宜 用药疗程不适宜患者59例，占比45.03%。有36 例患者5-HT3 RA 使用疗程过长。18 例地塞米松使用疗程不合理，其中疗程过长3 例，疗程过短15 例。1 例患者使用奥氮平疗程过长。在5 例合理使用甲氧氯普胺的患者中，3 例疗程过长，1 例疗程过短。

疗程过长的不合理情况大部分表现为：在达到指南[5-8]推荐用药天数之后，患者没有明显恶心呕吐等胃肠道不良反应的情况下，仍继续使用药物1～3 天。疗程过短主要表现为：忽视CINV 的延迟期用药，仅在化疗急性期（化疗当天）用药。

3 讨论

本调查研究显示，化疗患者在预防CINV 用药方面存在多种不合理情况。其中，中高度致吐化疗方案所致CINV 存在糖皮质激素种类选择问题、PPIs 使用依据不足的现象比较显著。此外，预防CINV 药物在用药不足、过度使用、疗程、用药频次、用量等方面也均有不合理之处。CINV 是化疗患者最常见的不良反应之一[10，11]。CINV 的合理、有效预防，能改善肿瘤患者生活质量，提高用药依从性，保障治疗的顺利进行[12]。可以通过以下几个途径来提高预防CINV 用药的合理性：①临床药师加强相关指南及合理用药宣教；②结合相关指南和药品说明书，完善电子审方系统，对于一些程序可识别的不合理现象，系统可以进行拦截；③提高医嘱人工审核水平；④临床药师注重自身专业知识积累，加强与医生的沟通交流，共同促进合理用药。