温阳健脾汤对洛匹那韦/利托那韦治疗艾滋病患者引起的腹泻的疗效探讨

史茜，池云，徐兴莲

(南京市第二医院汤山分院中医内科，江苏 南京 210008)

0 引言

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的传染病，具有极大的危害性。艾滋病腹泻是艾滋病发展进程中常见的症状，在腹泻的同时常伴有发热、恶心呕吐、腹痛肿胀等多种症状[1]。初期多为急性腹泻，部分患者反复发生间歇性腹泻，逐渐发展为艾滋病慢性腹泻；有别于普通腹泻，艾滋病腹泻具有病程长、病情严重、反复发作、迁延难愈的特点[2]。而且艾滋病治疗药物亦会引起腹泻等不良反应，随着抗生素应用的增加，会提高肠道菌群失调的风险，从而引起腹泻。因此，寻找新的艾滋病腹泻治疗方案，配合艾滋病治疗，减少患者腹泻的发生，提高生存质量十分必要。中医治疗讲究标本兼治，在祛除外邪的同时亦需兼顾扶助人体正气，调理人体阴阳。2019 年10 月至2020 年1 月，我们采用温阳健脾汤治疗艾滋病腹泻常见证型-脾胃虚弱证患者20 例，并与蒙脱石颗粒治疗20 例对照组，观察对临床疗效及免疫功能的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全部40 例均为医院感染科门诊治疗的因使用克力芝后出现的长期慢性腹泻患者，按随机数字表法分为2 组。观察组20 例，男16 例，女4 例；年龄25~46 岁，平均(41.63±7.82)岁；腹泻病程2~20 周，平均(11.15±2.43)周；腹泻程度：轻度腹泻11 例，中度腹泻7 例，重度腹泻2 例。对照组20 例，男17 例，女3 例；年龄27~61 岁，平均(48.56±6.43)岁；腹泻病程4~20 周，平均(7.79±2.01)周；腹泻程度：轻度腹泻10 例，中度腹泻8 例，重度腹泻2 例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准

(1) 符合《中国艾滋病诊疗指南(2018 版)》[3]HIV/AIDS诊断标准：有流行病学史和临床表现，实验室检查显示HAV抗体阳性或血浆HIV-RNA 阳性，并经确认试验确认。(2)符合《内科学(第9 版)》[4]腹泻诊断标准：排便次数增多(＞3 次/d)，或排便量增多(＞200g/d)或粪质稀薄(含水量＞85%)；病程超过4 周或长期反复发作为慢性腹泻，病程不足4 周为急性腹泻；病情分类标准：无脱水、中毒症状为轻度腹泻，轻至中度脱水或轻度中毒症状未中度腹泻，重度脱水或有明显中毒症状为重度腹泻。

1.2.2 中医辨证标准

符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]中“泄泻”诊断标准：大便次数增多，每日超过3 次，便量增加，便质稀溏或呈水样便，症状持续超过1d。中医辨证为脾胃虚弱证，主症：大便时溏时泄；次症：食少纳呆，食后腹胀，倦怠乏力，神疲懒言；舌脉：舌质淡，苔薄白，脉细弱。

1.2.3 纳入标准

(1)符合上述西医诊断标准；(2)符合中医脾胃虚弱证证候诊断标准；(3)年龄18-65 岁；(4)签署进入研究知情同意书；(5)因使用克力芝后出现的长期慢性或急性腹泻患者。

1.2.4 排除标准

(1)经查证实为恶性肿瘤、痢疾、中毒等其他原因引起的腹泻；(2)合并心脑血管或重要脏腑严重原发性疾病；(3)合并精神疾病等其他正在治疗的疾病，或对临床用药效果产生影响；(4)妊娠或哺乳期妇女；(5)对本次研究药物过敏；(6)依从性差，无法按要求完成治疗或配合检查。

1.3 方法

1.3.1 HIV/AIDS 治疗

采用洛匹那韦利托那韦片( 德国AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG 公司，注册证号：H20170213，规格：120 片/瓶，每片含洛匹那韦200mg，利托那韦50mg)治疗，每日2 次，每次2 片。

1.3.2 腹泻治疗

对照组采用蒙脱石颗粒(华润三九(唐山)药业有限公司，国药准字H20061168，规格：3g*6 袋，每袋含蒙脱石3g)治疗，每次1 袋，每日3 次。

观察组采用温阳健脾汤治疗，药物：党参、白术、茯苓各15g，炙甘草12g，肉桂15g，姜半夏10g。腹泻严重者：肉桂加量至20g，或加用干姜5g；腹泻轻者：肉桂减量至10g；舌苔厚腻者：加陈皮20g。每日1 剂，水煎至300mL，分2 次温服，早晚各1 次。

两组均以2 周为1 个疗程，共进行2 个疗程。

1.4 观察指标

(1)治疗前后分别采用世界卫生组织艾滋病生存质量测量简表(WHOQOL-HIV BREF)[6]评价患者生存质量，调查方式为一对一访谈或独立填写，得分采用百分制，得分愈高表示生存质量愈高。(2)参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]对脾胃虚弱证症状进行分级量化，按不同权重赋予不同的分值，主症(大便溏泄)按无、轻、中、重分别记0、2、4、6 分，次症(食少纳呆，食后腹胀，倦怠乏力，神疲懒言)按上述程度记0、1、2、3 分，舌脉仅作观察，得分愈高表示症状愈严重。

1.5 疗效评价标准

参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]中泄泻疗效判定标准。(1)临床痊愈：大便次数、量及性状恢复正常，症状和体征消失，相关实验室指标恢复正常，证候积分减少≥95%；(2)显效：大便次数减少(2-3 次每天)，近似成形或每天便溏不超过1 次，症状、体征及相关实验室指标明显改善，证候积分减少≥70%，＜95%；(3)有效：次数减少，仍超过3 次每天，性状好转，症状、体征及相关实验室指标有所改善，证候积分减少≥30%，＜70%；(4)无效：大便次数、量及性状无变化甚至加重，证候积分减少＜30%。

1.6 安全性评定[7]

Ⅰ级：安全，无不良反应；Ⅱ级：较安全，轻微不良反应，无需处理，可继续治疗；Ⅲ级：较明显不良反应，经处理后可继续治疗；Ⅳ级：严重不良反应，中止试验。

1.7 统计学方法

所得数据采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05 认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后中医证候积分比较

治疗后两组主症和次症积分及总分均低于本组治疗前(P＜0.05)，且观察组低于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 2 组治疗前后中医证候积分比较 (±s)

表1 2 组治疗前后中医证候积分比较 (±s)

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

指标 观察组(n=20) 对照组(n=20)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后大便时溏时泄 6.73±1.08 1.06±0.43*△ 4.78±1.23 2.34±0.78*食少纳呆 2.16±0.73 0.63±0.23*△ 1.98±0.60 1.16±0.41*食后腹胀 1.98±0.81 0.84±0.53*△ 1.95±0.62 1.20±0.56*倦怠乏力 2.16±0.43 0.68±0.39*△ 2.58±0.51 1.63±0.41*神疲懒言 2.45±0.57 1.05±0.21*△ 2.37±0.71 1.49±0.38*总分 15.48±3.62 4.26±1.79*△ 13.66±2.87 7.82±1.98*

2.2 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，两组差异明显(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组治疗安全性评价

两组治疗安全性比较无显著差异(P＞0.05)。见表3。

表3 2 组治疗安全性评价

3 讨论

从本实验结果可以看出，蒙脱石散治疗因克力芝引起的慢性腹泻显效率高，但停药后即复发。无法从根本上解决问题。对照组临床治愈的4 例患者均为腹泻轻症，而无效的4例患者多为腹泻重症。《景岳全书·泄泻》言：“泄泻之本，无不由于脾胃，肾为胃关，命门火衰，而阴寒独盛，故于五更之后，当阳气未复，阴气盛极之时，即令人洞泄不止也。”指出了脾肾阳虚是泄泻的重要病因病机。肾阳疲惫，命门火衰，不能温煦中州，寒从中生。使脾胃不能受纳水谷和运化精微，以致水反成湿，谷反成滞，湿滞内停，清浊不分，水谷混杂，并走大肠而成泄泻。并非所有使用克力芝的患者都会出现腹泻等不适，而出现腹泻的患者多可见“舌苔白腻，脉沉”的共性。脾阳根源于肾阳，所以作者对所有因克力芝引起的腹泻的患者使用以四君子汤为基础的温阳健脾汤加用温阳的药物后即可达到明显的止泻效果，疗效优于单用健脾益气汤。

古人将中药的属性分为寒、热、温、凉。克力芝的副作用主要为腹泻、高脂血症，加入温阳药物后，疗效明显优于单纯健脾益气治疗。因此作者大胆推测克力芝的中药属性应为寒凉。因其药性寒凉，故口服克力芝抗病毒患者短期内出现腹泻的比例高达68.1%[8]。而随着服药时间的延长腹泻的人数在增多，腹泻的程度也在加重。克力芝导致高血脂症的可能机理包括：(1)阻止低密度脂蛋白受体相关蛋白和视黄酸结合蛋白。(2)影响固醇调节元件连接蛋白的调控途径。(3)影响脂蛋白脂肪酶功能。(4)抑制载脂蛋白B 降解。(5)遗传性：有研究发现apo C 基因多态性与PIs 导致血脂异常有关[9]。作者从中医的角度理解是因为克力芝为寒凉性药物，导致体内脂质物质聚集，无法被正常代谢，所以被监测到的血脂会越来越高。类似冬天因为寒凉才会下雪，如果是夏天，就算下再大的雨也不可能下雪。冬天的雪如果不出太阳，即使被铲去别处，也只是换了地方储存而已，只有出太阳才能把雪融化，被土地吸收，使大地获得滋养，而且雪也不再肉眼可见。而实际上融化的雪以地下水的方式再次参与整个大气的水循环。再比如我们增加运动，体温升高，脂肪就会被动员，分解二氧化碳和水。在人体肾阳是温煦人体的根本动力，肾阳足的人犹如艳阳高照的大晴天，万物自由生长，无寒、湿、痰等病理因素。而肾阳不足的人犹如阴雨天，万千细胞笼罩在寒、湿之中。所以肾阳足才能脾阳足，因而加用温阳药物后能迅速有效的缓解腹泻症状，也可以反推克力芝的中药属性为寒凉药。

作者依据临床实践判断口服克力芝的患者多为肾阳偏虚，患病时间越久肾阳虚的越明显。故予以“四君子汤+肉桂”为基础方治疗因克力芝引起的急、慢性腹泻疗效明显。桂皮为樟科植物的干皮，又名肉桂、大桂、紫桂等，是常用的中药。肉桂醛是从桂皮中提取出来的一种芳香醛，其具有广谱的抗菌作用早已经被证实。肉桂醛刺激较小，广泛使用于传统医药，并对细菌和真菌有很强的抑制作用[10]。马晶牧野[11]在肠易激综合征治疗的临床实践中发现，尽早应用温阳健脾法，随不同阶段、不同兼症而灵活用之，屡获良效。临证需辨别脾阳虚、肾阳虚主次，把握温补力度，随患者具体情况灵活用药。本病病程长，其最终病理变化多为脾肾两虚，因此以“温阳健脾补肾”为原则，可缓解肠易激综合征的临床症状，提高患者生活质量。陈斌理论联系实际[12]根据全国高等中医院校教材《中医内科学》[13]和陈斌38 例患者的治疗情况，认为慢性腹泻临床上可分为脾胃虚寒型和肾阳虚寒型，以一方附桂理中汤治疗肾阳虚寒型，方中重用附子、肉桂，亦可收到较满意的效果”。Tiihonen 等[14]在肉鸡基础日粮中添加肉桂醛，能提高肠内容物中丁酸的比例，丁酸可帮助小肠黏膜上皮的修复和增殖。在肉鸡饲粮中添加肉桂醛，能促进消化道益生菌的增殖。李科玮等[15]报道，肉桂醚提取液对大肠杆菌、金黄色葡萄糖球菌、荧光假单孢菌、硫色镰刀菌、粉红单端孢菌、扩展青霉菌和互格交链孢菌等有较强的抑制作用，为一种高效的天然抗菌剂。从各种研究资料中不难推断，肉桂醛制剂通过抑制消化道内大肠杆菌等有害微生物，保护和修复肠黏膜上皮，从而能预防和控制仔猪的腹泻。申书婷[16]通过对比试验得出以下结论：①肉桂醛制剂能替代保育猪饲料中金霉素、杆菌肽锌合剂和生长前期猪饲料中粘杆菌素、杆菌肽锌合剂，且肉桂醛制剂的应用效果更好。②肉桂醛制剂能促进抗体的合成，并可有效地预防控制猪的腹泻病的发生。

4 总结

由此作者得出以下结论：(1) 克力芝的中药属性是寒凉；(2)因克力芝引起的急、慢性腹泻都与寒、湿有关，应从肾论治才是根本。汪昂《医方集解》中有言：“泻皆由肾命火衰，不能专责脾胃。”张介宾《景岳全书》云：“脾胃属土，惟火能生”，其言阳气在脾胃功能中发挥的重要作用。作者遵经方组方思想，使用温阳健脾法治疗克力芝引起的慢性腹泻，疗效优于蒙脱石散剂、小躄碱等药物。值得临床推广使用。