高同型半胱氨酸血症与妊娠相关疾病关系研究进展

2022-01-13崔小凤王志宏

世界最新医学信息文摘 2021年95期

崔小凤，王志宏

(承德医学院附属医院，河北承德 067000)

0 引言

妊娠相关疾病包括自然流产、妊娠期并发症(妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎盘早剥等)和胎儿异常等，人们普遍认为基因异常、染色体、遗传和环境等因素是导致胎儿发育异常甚至死亡的独立危险因素，随着对妊娠相关疾病及胎儿发育异常的深入研究，对妊娠期孕妇血清同型半胱氨酸水平的关注度增加，认为孕产妇机体中血清同型半胱氨酸水平增高可能会诱发胎儿宫内生长受限、死胎、流产、先天畸形、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎盘早剥等妊娠不良结局，研究发现正常孕妇体内血清同型半胱氨酸水平变化属于生理状况，妊娠期血清同型半胱氨酸水平降低与机体雌激素水平增高有密切关系，进而影响妊娠分娩[1]，另外叶酸水平下降及血清HCY水平高表达可能与胎盘血管病变密切相关[2]，不同妊娠时期HCY 使不良妊娠的发生率有所不同，妊娠早期和中期高水平HCY 使不良妊娠发生的风险增加3 倍以上，通过及时有效干预HCY 水平，可有助于减少不良妊娠的发生率，相关研究对于降低孕产妇及围生儿发病率和死亡率具有重大意义[3,4]。

1 HCY 的代谢途径及临床价值

1.1 HCY 的代谢途径

同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代谢的中间产物，是膳食蛋白质提供的一种必需氨基酸。部分HCY 不可逆地与丝氨酸结合产生半胱硫氨酸，半胱硫氨酸-合酶和辅助因子维生素B6 介导的酶介导反应。然而，大多数HCY 再次被重新甲基化，形成蛋氨酸，这一过程需要几种酶的适当功能。在维生素B12 存在的情况下，以5-甲基四氢叶酸为共底物，蛋氨酸合成酶向Hcy 中添加一个甲基基团作为辅助因子。5-甲基四氢叶酸的生产需要充足的叶酸和适当的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)功能。因此，酶功能受损或辅助因子缺乏可导致Hcy 水平升高。因此，高同型半胱氨酸血症可因缺乏叶酸或维生素B12 和B6 供应而获得[5]，也可能是由于MTHFR 基因突变所致[6]。正常情况下，同型半胱氨酸在体内能被分解代谢，浓度维持在较低水平，人体血浆中Hcy 的正常范围是5~15 μmol/L，但在日常生活中由于原发性原因和继发性原因会影响血HCY 代谢导致HCY 浓度堆积升高，＞15 μmol/L 为高同型半胱氨酸血症[7]。

1.2 HCY 的临床价值

近年来诸多研究表明，血HCY 水平与多种疾病有直接或间接关系，如动脉硬化、神经系统疾病、心血管疾病、妊娠期疾病、高血压、恶性肿瘤、、眼部疾病、糖尿病、和骨质疏松阿尔茨海默病和帕金森病等。HHcy 导致内皮损伤。在金属阳离子(如铜和超氧阴离子)与一氧化氮反应生成过氧硝酸盐的催化下，它增加了氧化应激并刺激了自氧化过程中ROS 的产生。后者降低了NO 的生物利用度。同时，氧化应激激活基质金属蛋白酶，扰乱细胞外基质代谢。HHCY 还会增加胶原的积累，导致血管纤维化[8]。HHCY 内皮细胞损伤导致蛋白C 激活减少，抑制血栓调节蛋白表达，血栓调节蛋白表达减少导致局部促凝状态[9]。这种损伤也降低了纤溶活性[10]。白细胞迁移和血小板粘附导致微血栓形成和组织缺氧。同样，HHCY 诱导CD11B/CD18 表达。这些蛋白形成一个对接复合物，使炎症细胞与内皮细胞相互作用，从而导致内皮细胞的损伤和丢失[11]。因此，监测HCY 的水平有利于疾病的早发现、早诊断、早治疗及严重并发症的早预防。

图1 同型半胱氨酸在人体中的代谢途径

2 与妊娠相关疾病有关的疾病

妊娠期血液中HCY 浓度在妊娠8 周和12 周显著降低，在妊娠20 周和28 周达到最低。因此，在中国以及世界上其他一些国家，医生会建议想要怀孕或已经怀孕的妇女服用叶酸补充剂。由此可见，HCY 和叶酸可能在整个妊娠期间对母婴健康起到重要的调节作用[12]。妊娠期HCY 水平升高与子痫前期(PE)、自然流产、胎盘早剥(PA)、宫内生长受限(IUGR)、静脉血栓形成等并发症有关。这些水平与HCY 对血管内皮功能、促氧化剂和血栓栓塞活性的影响有关[13]。

2.1 自然流产、复发性自然流产

R.P. Steegers-Theunissen 和Wouters 等人首次发表了高HCY 水平与妊娠前20 周自然流产之间关系的研究数据。这些数据表明，高达33%的妊娠流产病例是由于高Hcy 水平所致[14]。Nasiri 记录到较高的Hcy 浓度与自然流产相关[15]。Nam Keun Kim 等[16]认为夫妇MTHFR (677CT) 突变与高HCY 水平和自然流产有关。

传统上，复发性自然流产(RSA)被定义为三次或三次以上的流产，根据美国生殖医学会的说法，RSA 指的是两次或两次以上的流产，甚至不一定是连续性的[17]，母体HCY、叶酸水平和RSA 风险之间的潜在联系机制尚不清楚。目前，关于HCY 水平与RSA 风险相关的机制有三种可能的解释：其一，普遍认为HCY 是引起血液高凝的重要原因。HCY 作为一种血栓形成剂，可抑制血栓调节蛋白的表达，干扰内皮细胞相关蛋白C 的调控，降低抗血栓因子VI 和因子VII 的活性，提高因子V 的活性，促进因子Xa 对凝血酶的激活[18]。此外,HCY也可通过增加氧化应激直接导致内皮损伤和血栓形成[19]。妊娠期间过高的HCY 水平会增加胎盘血栓形成的风险，从而导致胎盘栓塞和流产。其二，过多的HCY 与绒毛血管化缺陷有关例如，Meegdes 等[20]发现绒毛血管化不足可能是胚胎死亡的原因之一。因此，HCY 的增加会引起绒毛血管化损伤，导致胚胎死亡和流产。此外，高水平的HCY 可能有直接的胚胎毒性。其三，叶酸参与了嘌呤和胸腺酸的合成。因此，人们认为叶酸的缺乏可能会影响胚胎细胞的快速发育。同样，一些研究人员认为叶酸缺乏可能导致子痫前期、胎盘早剥和早期血管影响，所有这些都可能增加RSA 的风险[21]。HCY、叶酸水平和RSA 风险之间潜在机制的不确定性值得进一步研究。

2.2 宫内生长受限(FGR)

胎儿生长受限指各种病理因素导致胎儿在宫内生长发育受到限制,FGR 病因复杂，常见的因素包括母体因素、胎儿因素、胎盘因素、脐带因素等，另外，还有一些不明病因[22]。研究指出[23,24]，高HCY 对血管内皮的毒性可导致其功能障碍、微血栓形成、胎盘灌注受损和氧化应激，导致胎儿循环衰竭。Hogeveen 等[25]指出，母亲有较高HCY 水平的新生儿体重略有下降，同型半胱氨酸浓度高于第95 百分位线时，FGR 的风险会增加。

2.3 妊娠期糖尿病(GDM)

妊娠期糖尿病是指妊娠前糖代谢正常，由于怀孕诱发的暂时性糖尿病，在妊娠妇女中发病率为5%~10%，并且全球GDM 患病率有不断上升趋势[43]。HCY 与GDM 的关系有以下几点：其一，HCY 致孕妇体内胰岛素，研究显示[26]，高水平的Hcy 可诱发血糖升高和降低胰岛素敏感性,HCY 水平与胰岛素抵抗呈明显正相关，提示HCY 可能与胰岛素抵抗、GDM的发生发展有关；其二，HCY 水平升高可增加机体氧化应激水平，使血管内皮损伤，易形成血栓、微血管障碍，导致组织缺氧，加速GDM 血管病变的发展，增加不良妊娠结局发生概率[26,27]。其三，HCY 与GDM 成正相关，妊娠期糖尿病患者在血糖控制良好的情况下，HCY 会下降，而血糖水平升高的情况下，HCY 则会升高，一定程度上通过HCY 可反映出患者血糖紊乱情况与严重程度；其四，HCY 与B 族维生素、叶酸呈负相关，HCY 主要分布在血浆中，在蛋白质合成中发挥重要作用，当GDM 患者胰岛素分泌不足诱发血糖升高，而高血糖引起的过度排尿使叶酸、水溶性维生素B 丢失，则会引起HCY的上升,HCY 升高进而加重了GDM[28]。

2.4 妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)

HDP 是多因素发病的、表现为多种病理生理过程、可累及多个器官、出现多种并发症的妊娠期特有疾病，其严重后果可出现孕产妇肺水肿、子痫、血小板减少、肝肾功能衰竭，胎儿宫内生长受限等，严重影响母婴健康，是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因[29]。

HCY 是心脑血管疾病的独立影响因素[30]，与HDP 的关系可以有以下几点：其一，通过氧化应激反应生成同型半胱氨酸化合物，产生过氧化氢等刺激血管壁，损害血管内皮细胞，导致血压升高；通过诱导血管平滑肌细胞的增殖和分化，使血管内膜增厚，进而降低血管的舒张功能[31]。其二，叶酸和Vit B12 与HCY 成负相关，叶酸和Vit B12 是Hcy 代谢过程中的重要辅助因子，孕妇体内叶酸及维生素含量不足会影响同型半胱氨酸代谢并造成体内同型半胱氨酸含量升高，进而通过炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等途径影响内皮功能及胎盘发育[32]，叶酸是最有效地降低血同型半胱氨酸水平的单一制剂，因此妊娠期补充叶酸可降低血同型半胱氨酸水平，从而预防妊娠期高血压疾病的发生[33]；其三，蛋氨酸循环中关键酶的突变，MTHFR C677T、A1298C 和MTRR A66G 是蛋氨酸循环过程中的关键酶, MTHFR、MTRR 发生杂合突变可显著降低MTHFR 活性。这三个位点的基因多态性造成对叶酸的利用能力存在差异，造成HCY 在体内的蓄积，加重孕妇血管内皮的损伤[34]；其四，HCY 浓度的高低与疾病进展情况成正相关，许雅娟等人研究发现[30]，妊娠期高血压疾病组HCY 水平约为正常孕妇的2 倍，HCY 水平在妊娠期高血压患者、轻度子痫前期患者和重度子痫前期患者依次升高，且各组间差异有统计学意义，说明随着患者病情加重, HCY 水平明显升高，因此检测HCY 水平有助于判断患者病情严重程度，同时也可作为患者病情进展的评价指标[35]。

3 干预与治疗

机体Hcy 水平过高可损伤血管内皮细胞，使舒张血管物质降低、血管扩张性下降，是导致高血压疾病发生的重要因素之一，且高HCY 亦是心脑血管疾病的独立危险因素，叶酸能为HCY 代谢过程提供必备的甲基，如孕期叶酸补充不足或代谢障碍，即可影响HCY 的代谢过程，致使体内HCY 水平增加。而当孕妇叶酸缺乏、HCY 代谢障碍时，体内HCY 过剩，使活性氧大量产生，可加重胎盘血管内皮细胞损伤，引起胎盘血管病变及凝血系统异常，进而导致妊娠并发症及不良妊娠结局发生。在孕期应科学调节叶酸、VitB 补充剂量，缓解各孕期HCY代谢障碍状态，降低妊娠期高血压及不良妊娠结局发生率[36]。