4 例子宫颈腺样基底细胞癌的临床病理特征分析

黄 贞 王成有 董滨华 廖 翏

1.福建省妇幼保健院病理科，福建福州 350001；2.福建省妇儿重大疾病研究重点实验室，福建福州 350001

子宫颈腺样基底细胞癌（adenoid basal carcinoma，ABC）是一种在宫颈原发性肿瘤中占比不足1%的恶性肿瘤[1]，最早于1966年由Baggish 等[2]提出。2020年WHO 女性生殖系统肿瘤分类定义其为一种罕见及预后良好的宫颈肿瘤[3]。子宫颈ABC 发病率低，临床罕见，无特异性临床症状，病理诊断时可因缺乏对其形态学的认识存在误诊或漏诊的风险。基于此，本研究对4 例宫颈ABC 的临床病理学特征、鉴别诊断、治疗及预后等进行综合分析并复习相关文献，以提高对该肿瘤的认识，为今后临床及病理诊断工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年12月至2020年12月福建省妇幼保健院收治的4 例ABC 患者作为研究对象，并进行随访。所有病理切片均由两位高年资妇科病理学专家复查，参照2020年WHO 宫颈ABC 诊断标准确诊[3]。以患者手术后第1 天为随访起始点，随访截止日期为2021年8月30日。本研究经过福建省妇幼保健院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

所有标本均经4%中性甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋、4 μm 切片、HE 染色及进行光镜观察。免疫组化采用En Vision 两步法，所用一抗包括P63（鼠单抗，克隆号：MX013）、P16（鼠单抗，克隆号：MX007）、细胞角蛋白CK5/6（鼠单抗，克隆号：MX040）、P40（兔单抗，克隆号：MXR010）、CD117（兔单抗，克隆号：YR145）、高分子量细胞角蛋白CK（high molecular weight cytokeratin CK，HMW）（鼠单抗，克隆号：34βE12）、低分子量细胞角蛋白CK（low molecular weight cytokeratin CK，LMW）（鼠单抗，克隆号：35βH11）、Ki67（鼠单抗，克隆号：MX006）、P53（鼠单抗，克隆号：MX008）。所有抗体均购自福州迈新生物技术开发有限公司。按各抗体说明书进行免疫组化染色步骤，均设阳性和阴性对照。

1.3 结果判读

P53、P63、P40、Ki-67 阳性为细胞核着棕黄色，HMW、LMW、细胞角蛋白CK5/6 阳性为细胞质着棕黄色，P16 阳性为细胞核和（或）细胞质着棕黄色，CD117阳性为细胞质和（或）细胞膜着棕黄色。

2 结果

2.1 子宫颈腺样基底细胞癌临床特征

4 例患者临床特征见表1。患者发病年龄为44～66 岁，中位年龄57 岁；临床表现不典型，病例2 因阴道接触性出血半年余就诊，其余3 例无特异性症状。妇科检查时3 例均未发现明显子宫颈病变，病例2 的宫颈重度糜烂、触之易出血。3 例HPV 检测为阳性，病例1 的HPV52 阳性、病例2 的HPV16 阳性、病例3的HPV51 阳性，病例4 阴性。细胞学诊断结果显示病例1 及病例3 为高级别鳞状上皮内病变（high grade squamous intraepithelial lesions，HSIL），病例4 为低级别鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesions，LSIL），病例2 未见上皮内病变。FIGO 分期为ⅠA1～ⅢC1 期。

表1 子宫颈腺样基底细胞癌临床特征

2.2 子宫颈腺样基底细胞癌病理学形态

HE 染色观察4 例子宫颈腺样基底细胞癌病理学形态。①大体检查：病例1、病例3 及病例4 子宫颈均未见明确肿物，病例2 于宫颈10 点～1 点见隆起型肿物，大小1.5 cm×1.5 cm×1 cm，切面灰白、质硬，侵及中1/3纤维肌层，未累及阴道壁及宫颈内口。②显微镜下检查：低倍镜下宫颈纤维性间质内可见巢状、条索状浸润性生长的肿瘤细胞（图1A，封四），癌巢周边细胞排列呈明显的栅栏状，周围间质无促结缔组织增生。病例2 肿瘤细胞巢中央见鳞状分化（图1C，封四），病例3肿瘤细胞巢中央见腺样分化（图1C，封四）。高倍镜下可见肿瘤细胞异型性小，由大小一致的基底样肿瘤细胞组成，细胞核圆形、卵圆形，细胞浆少，未见核仁，罕见核分裂像（图1D，封四）。病例1、病例3 及病例4伴随HSIL 累及腺体，例2 伴随浸润性非角化型SCC（HPV相关型），肿瘤细胞异型明显，核分裂像多见，癌巢周围可见促纤维结缔组织增生。病例1、病例3 及病例4 根据国际妇产科联盟（the Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期均为ⅠA 期，例2 非角化型SCC（HPV相关型）浸润深度>1/2 纤维肌层，脉管内见瘤栓，右闭孔见1 枚淋巴结转移，因此FIGO 分期为ⅢC 期。

图1 子宫颈腺样基底细胞癌病理学形态（HE）（见内文第98 页）

2.3 子宫颈腺样基底细胞癌免疫组化结果

免疫组化结果如图2（封四）所示。3 例的P16 强阳性，4例的P63、P40、细胞角蛋白CK5/6、HMW 均为阳性，2 例的LMW 为阳性，仅病例3 的P53 弱阳性，4例CD117 均为阴性，Ki-67 增殖指数在HSIL 及非角化型SCC 区域较高（30%～80%），在ABC 中增殖指数降低（增殖指数为1%～10%）（表2）。

图2 子宫颈腺样基底细胞癌免疫组化结果（En Vision）（见内文第98 页）

表2 子宫颈腺样基底细胞癌免疫组化结果

2.4 治疗及预后

病例2 及病例3 行全子宫及双附件切除术，其中病例2 伴盆腔淋巴结清扫，病例1 及病例4 行宫颈锥形切除术。4 例患者随访9～33 个月，平均22.8 个月，随访期间均未出现复发和转移情况。

3 讨论

子宫颈ABC 好发于绝经后女性，临床上多无特殊临床表现，部分患者因绝经后阴道出血或异常分泌物就诊，部分由于高危型HPV 病毒感染和（或）细胞学筛查异常就诊[4-5]。本研究的4 例病例仅例2 因阴道接触性出血就诊，其余3 例均无特殊临床表现，由于高危型HPV 感染及细胞学诊断异常就诊。

单纯的子宫颈ABC 大体检查常无明显肿物[5-6]，肿瘤最大径范围为0.1～7.0 cm（中位数为1.0 cm）[5]。显微镜下，子宫颈ABC 肿瘤细胞排列呈小巢状、条索状在宫颈纤维间质中浸润性生长，浸润深度常达表浅宫颈间质，癌巢周边的细胞常呈栅栏状排列，肿瘤细胞异型性小，类似基底细胞样细胞，细胞核圆形或卵圆形，细胞浆少，核分裂像罕见。部分细胞巢中央有腺样分化或鳞状分化，肿瘤巢周围间质常无促纤维结缔组织反应，可伴有间质水肿或少量的淋巴细胞及浆细胞浸润[7]。宫颈ABC 通常与鳞状上皮内病变或其他癌共存，90%伴随HSIL[1]，30%与另一种类型的癌共存，包括浸润性SCC、腺样囊性癌、癌肉瘤等[8-9]，最常见的是浸润性SCC。因此，准确诊断这些肿瘤对于指导临床治疗极为重要。本研究3 例伴随HSIL，1 例伴随宫颈浸润性非角化型SCC。宫颈ABC 的免疫组化特点为P16、细胞角蛋白CK5/6、P40、P63 阳性[10]，Ki-67 增殖指数约1%～25%左右。80%子宫颈ABC 的P16 呈弥漫强阳性[10]。Liang 等[7]报道Ki-67 增殖指数为10%～15%，显著低于HSIL 或SCC 的50%～80%。本组病例细胞角蛋白CK5/6、P63 和P40 均为阳性，3 例病例P16 弥漫强阳性，Ki-67 增殖指数1%～10%，与相关报道基本一致。

子宫颈ABC 需与以下疾病进行鉴别。①腺样囊性癌：腺样囊性癌多发生于前庭腺、宫颈及子宫内膜，常有绝经后出血，宫颈可见明显肿块，而ABC 常无明显临床症状及肿块；组织学上，癌细胞巢呈筛孔状，腺腔内常可见玻璃样物质，细胞异型性、核分裂像增加，常见神经侵犯； 另外免疫组织化学标记CD117 染色阳性，常见MYB-NF1B 基因融合。②基底样鳞状细胞癌：肿瘤细胞异型性明显，核分裂像易见，细胞巢中央常有坏死，间质促纤维结缔组织增生明显，而ABC 癌细胞巢形状规整，细胞异型性不明显，癌细胞巢周围细胞呈栅栏样排列，间质无促纤维结缔组织增生，Ki-67 增殖指数显著低于基底样鳞状细胞癌。③神经内分泌肿瘤：具有神经内分泌肿瘤的病理形态及免疫组织化学特点，表达神经内分泌标记Syn、CgA、CD56，而ABC 无表达。④腺样基底细胞增生：基底细胞的出芽样增生，浸润深度一般小于1 mm，通常无HPV 感染，免疫组织化学标记P16 一般为阴性，Ki-67 增殖指数比ABC 低[11]。

目前关于子宫颈ABC 的组织学起源并不十分清楚，ABC 多合并HSIL，提示它们可能有相同的组织起源[12]。目前普遍认为子宫颈ABC 可能起源于宫颈黏膜柱状上皮细胞下的储备细胞。一组与宫颈转化区相关的标志物最近被用于探索ABC 的假定细胞起源，研究人员发现ABC 基底细胞具有与储备细胞相同的免疫组织化学特征：角蛋白CK5/6 阳性、p63 阳性、角蛋白CK14 阴性和角蛋白CK7 阴性[13]。在超微结构水平上，ABC 有腺样（微绒毛）和鳞状上皮样结构（张力丝）[14]。Stewart 等[15]报道前列腺相关标记物NKX3.1 在ABC 的腺体中强表达，提出宫颈ABC 实际上可能代表宫颈的前列腺分化，类似于前列腺的基底细胞增生。目前关于HPV 和ABC 之间的关系尚不清楚。有报道显示，大多数宫颈ABC 与HPV16 相关[16]，在混合型癌中ABC 及其合并的其他肿瘤成分可检测到相同类型的HPV31 感染[8]。HPV 感染与宫颈ABC 发生、发展中的作用有待进一步深入研究。

宫颈ABC 患者具有良好的预后，5年生存率达88.3%，肿瘤分期是预后的唯一影响因素（P<0.05）97.4%为FIGOI 期，2.6%为FIGOII 期及以上[5]。采用宫颈锥切或全子宫切除（有或无双附件切除）的单纯子宫颈ABC 患者均预后良好[1]。因此，单纯的ABC 患者若有生育要求可行宫颈锥切术，术后密切随诊；绝经后女性可行全子宫切除术。伴随其他恶性肿瘤的宫颈ABC 可根据伴随恶性肿瘤的具体类型决定治疗方式及判断预后。本研究4 例患者预后良好，截止到目前均未发现复发和转移情况，仍在随访中。

综上所述，子宫颈ABC 因该病较罕见，无特异性临床症状，可伴随其他类型的恶性肿瘤，需提高对此肿瘤相关诊疗的认识，从而减少漏诊或误诊的风险。