内镜下剥离/ 切除治疗十二指肠神经内分泌肿瘤的临床效果

艾美娜

沈阳市北部战区总医院内窥镜科，辽宁沈阳 110016

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NENs）主要是指起源于弥散的神经内分泌组织细胞以及肽能神经元，存在较高的异质性，往往会产生神经内分泌颗粒、生物活性肽以及激素等，继而导致特征性临床综合征，促使患者表现出不可预测异常性生物学行为[1-2]。十二指肠神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors of the duodenum，D-NENs）属于临床上较为罕见的一种肿瘤，且绝大部分患者无特异性临床表现，往往需结合消化内镜检查以及组织病理学检查等联合诊断进行明确[3]。随着近年来医疗水平的不断提升以及消化内镜检查手段的日益发展，加之医务工作者对NENs的认知逐渐提升，D-NENs 的检出率得以明显的提升，已受到国内外的广泛关注。如何有效治疗D-NENs 是全球范围内医务人员的关注热点，其中内镜下微创手术是目前临床上广泛应用于消化道早期肿瘤以及黏膜下肿瘤的可靠手段[4]。然而，因十二指肠管腔相对狭窄，且位置较深、血运丰富，开展内经治疗可能存在较高的风险，极易并发出血以及穿孔等并发症[5]，加之D-NENs 的发病率较低，临床上关于内镜剥离切除术治疗D-NENs 的相关研究较为少见。鉴于此，本研究通过比较内镜下剥离/切除治疗D-NENs 的临床效果，旨在为D-NENs 的治疗提供有效的手段。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2017年7月北部战区总医院收治的83 例D-NENs 患者作为研究对象，采用电脑随机数字表法分作剥离组（41 例）和切除组（42例）。剥离组中，男26 例，女15 例；年龄35～72 岁，平均（57.42±7.16）岁；TNM 分期：Ⅰ期13 例，Ⅱ期28 例；文化程度：初中及初中以下15 例，高中或中专15 例，大专及以上11 例。切除组中，男27 例，女15 例；年龄34～73 岁，平均（57.51±7.20）岁；TNM 分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期28 例；文化程度：初中及初中以下14 例，高中或中专16 例，大专及以上12 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。入组标准[6]：①所有受试者均经临床相关影像学检查以及病理检查确诊为D-NENs；②均为成年人；③均拟行内镜下手术治疗；④病灶直径≤10 mm；⑤无淋巴结转移或远处转移。剔除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②心、肝、肺等重要脏器发生重大病变者；③伴有严重感染性疾病或免疫性疾病者；④神志异常或无法完成相关治疗者；⑤正参与其他研究者。入组人员均于同意书上签字，本研究经北部战区总医院伦理委员会知悉并批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方式 切除组开展内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）治疗：术前对所有受试者均实施全身麻醉处理，取仰卧位，经口置入电子胃镜。于内镜下通过智能分光比色技术完成对收拾病灶的染色以及定位，掌握病灶大小、范围以及浸润深度等情况。随后以氩离子凝固技术完成病灶切除区域的标记，采用适量亚甲蓝+甘油果糖+肾上腺素混合液于病灶边缘实施黏膜下实施多点注射，直至病灶明显抬起为止。之后借助负压吸引装置将病灶组织吸引置入内镜透明帽内，释放电圈套器后收紧，完成病灶组织切除。最后对创面实施止血处理，退出内镜以及相关医疗器械。

剥离组开展内镜下黏膜剥离术（endoscopic mucosal dissection，EMD）治疗：术前麻醉方式以及体位选择均和切除组一致，经口置入电子胃镜。于内镜下通过智能分光比色技术完成对收拾病灶的染色以及定位，掌握病灶大小、范围以及浸润深度等情况。随后以氩离子凝固技术完成病灶切除区域的标记，借助HOOK刀切开病变区域消化道黏膜，保证病灶的充分暴露。之后选择病灶下方进行黏膜下层剥离，将病灶完整剥离。针对出血点以及创面小血管开展电凝处理，针对出血量较多血管通过钛夹夹闭处理。最后退出内镜以及相关医疗器械。

1.2.2 标本采集 分别于治疗前1 d 以及术后3 d 采集所有受试者清晨空腹静脉血3 ml，以8 cm 为离心半径开展时长为10 min 的3000 r/min 离心处理，获取血清保存在-80℃冰箱中备用待检。

1.3 观察指标

对所有受试者均进行为期3年的随访观察。比较两组各项围手术期指标，术后并发症发生情况，手术前后血清炎症因子变化情况，术后复发率以及死亡率。其中围手术期指标涵盖手术时长，肿瘤完整切除率，术后住院康复时长。术后并发症囊括术中穿孔、迟发性出血以及感染。血清炎症因子包括白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP），检测方式均为酶联免疫吸附法，一应操作遵循试剂盒说明书完成，试剂盒均购自深圳晶美生物科技有限公司。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各项围手术期指标的比较

两组的肿瘤完整切除率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；剥离组手术时长以及术后住院康复时长均短于切除组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者各项围手术期指标的比较（±s）

表1 两组患者各项围手术期指标的比较（±s）

组别 例数 手术时长（min）肿瘤完整切除[n（%）]术后住院康复时长（d）剥离组切除组χ2/t 值P 值41 42 16.36±4.61 30.74±8.32 9.707＜0.001 40（97.56）39（92.86）1.001 0.317 4.41±1.12 6.67±2.01 6.306＜0.001

2.2 两组患者术后并发症发生情况的比较

剥离组的术后并发症总发生率低于切除组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者术后并发症的比较[n（%）]

2.3 两组患者手术前后血清炎症因子的比较

术前，两组的IL-6 及CRP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d，两组的IL-6 及CRP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d，两组IL-6 及CRP 水平高于本组术前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者手术前后血清炎症因子的比较（±s）

表3 两组患者手术前后血清炎症因子的比较（±s）

组别 IL-6（pg/ml） CRP（mg/L）剥离组（n=41）术前术后3 d t 值P 值切除组（n=42）术前术后3 d t 值P 值43.82±3.05 122.56±17.49 28.398<0.001 3.15±0.44 77.58±1.56 294.031<0.001 t 术前组间比较值P 术前组间比较值t 术后3 d 组间比较值P 术后3 d 组间比较值44.10±3.07 122.71±17.52 28.642<0.001 0.417 0.678 0.039 0.969 3.16±0.45 77.62±1.60 290.333<0.001 0.102 0.919 0.115 0.909

2.4 两组患者术后复发率及死亡率的比较

两组的术后复发率及死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者术后复发率以及死亡率的比较[n（%）]

3 讨论

迄今为止，有关D-NESs 的具体发病机制以及病因尚未完全阐明，目前普遍认为可能和环境因素，不良生活习惯，遗传因素，基因突变等有关[7-9]。当下，临床上针对D-NESs 患者的治疗目标主要是按照肿瘤分级、分期以及病变部位等情况，实施手术、介入治疗、化疗、放疗以及分子靶向治疗等，其中针对早期D-NESs 患者的治疗仍以EMD 和EMR 为主[10-11]。相关研究报道显示，EMD 以及EMR 均可对患者病灶进行一次性完整切除，且在术中可控制切除患者病灶部位大小以及形成，实现了对较大病灶的一次性清除，避免了病灶残留[12]。同时，两种术式均可在不损伤其他组织的基础上，仅仅对病灶进行切除，于超声内镜的辅助作用下可提高手术操作的精确性，为术者提供较为清晰的术野，可从多个角度全方位观察病灶情况，继而有利于手术操作的顺利进行[13]。然而，关于上述两种术式应用于D-NENs 患者中价值差异的研究并不多见，具有一定的研究价值。

本研究结果发现： 两组肿瘤完整切除率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；剥离组手术时长以及术后住院康复时长均短于切除组，差异有统计学意义（P＜0.05）。分析原因，EMD 是在EMR 的基础上开发的新型手术方式，其可按照病灶不同部位、大小以及浸润深度制定针对性手术方案，选择差异性点切刀于内镜直视条件下完成黏膜层和固有肌层间组织的分离，从而实现逐步剥离病变黏膜和黏膜下层，手术过程中通过反复注射液体，促进病灶的有效抬举，有利于病灶的切除，缩短了手术时间[14]。同时，EMD 术中的多种止血操作可有效减少术中出血量，相应减轻了患者的疼痛，继而为患者的术后康复创造有利条件。此外，剥离组术后并发症总发生率低于切除组，差异有统计学意义（P＜0.05）。这提示了EMD 术式应用于D-NENs 患者的治疗中具有更好的安全性，有利于减少术后并发症的发生。究其原因，可能是EMR 术需对患者进行反复多次的切除，从而在一定程度上增加了对患者造成的创伤，同时亦导致了创面深度的增加，加之电凝止血会对固有肌层造成损害，进一步增加了术后并发症发生风险。这在陈志强的研究报道中得以佐证[15]：EMD 术式应用于早期胃癌患者的治疗中，术后并发症为2.78%，明显低于EMR 治疗组的16.67%。另外，术前和术后3 d，两组IL-6 及CRP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d，两组IL-6 及CRP 水平高于本组术前，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示两种术式均会对患者造成创伤，继而引起上述血清学指标水平的升高。同时亦提示了上述两种术式对患者造成的创伤程度相当，其中主要原因可能和两种术式均具有微创的特点有关[16-18]。本研究结果还显示，两组术后复发率及死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示两种术式所获得的预后效果类似。

综上所述，EMD 与EMR 应用于D-NENs 的治疗中，所获得的临床效果以及预后类似，但EMD 术式具有手术时间以及术后住院时间较短的优势，且术后并发症发生风险较低。