远端型遗传性运动神经病BSCL2基因突变1例

黎 敏 韩笑峰 刘沛霖 马文彬 王雪贞

滨州医学院附属医院神经内科 山东 滨州 256003

远端型遗传性运动神经病(dHMN)是一组高度遗传异质性疾病，由Nelson和Amick等于1966年首次报道，目前尚无其发病率的准确统计，且国内外报道较少。1993年Harding提出了一种基于遗传模式和表型对dHMN进行分类的标准，共有7个亚型，其中远端型遗传性运动神经病V型(dHMN-V)呈常染色体显性遗传，由BSCL2或GARS突变所致，主要累及上肢[1]。本文报道1例与dHMN相关的BSCL2基因新突变(Exon7，c.742G>A，p.Val248Ile)，并结合病例特点对相关文献进行复习，以期提高临床医师对该病的认识水平，为dHMN的早期诊断提供病例参考。

1 病例资料

患者男，49岁。因“四肢肌肉萎缩、肌束颤动伴言语不清1年半”于2018年11月入院。2017年5月无明显诱因出现双上肢肌肉萎缩、肌束颤动，以远端为著(图1A、1B)，自觉双上肢无力，活动及持物可。就诊于本院门诊，针电极肌电图提示所测肌肉右侧三角肌、肱二头肌及拇短展肌均可见正锐波、纤颤及二联、三联及多联电位，轻收缩运动单位时限及大力收缩均未见明显异常。给予营养神经治疗后患者症状无缓解。2018年4月开始出现双下肢(远端为著)及肩胛区肌肉萎缩、肌束颤动(图1C、1D)，症状始终轻于上肢。2018年7月，出现舌肌轻度萎缩及震颤，伴言语不清，讲话鼻音。上述症状逐渐加重。患者否认家族史。入院体检：神志清楚，对答切题，言语不清，构音障碍，鼻音，双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，眼球各向活动自如，无凝视及眼震，双侧面纹对称，伸舌居中，可见舌肌轻度萎缩及震颤，双上肢、双下肢及肩胛区可见肌束颤动，双手骨间肌、大小鱼际肌、双侧三角肌及肩胛区肌群、双侧胫前肌肌肉萎缩，四肢肌力5级，肌张力正常，双下肢腱反射减弱，感觉及共济检查未见明显异常，双侧巴氏征未引出。辅助检查：血、尿、便常规，甲功三项，睾酮，免疫九项，ANCA，抗核提取物抗体未见明显异常。脑脊液检查未见明显异常。头颅MRI及DWI提示脑内多发缺血灶。颈椎MRI提示C2/3、C6/7椎间盘突出。基因检测显示患者BSCL2基因异常，为c.742G>A(编码区第742号核苷酸由G变为A)的杂合核苷酸变异，位于Exon7，该变异导致了编码蛋白的第248号氨基酸由Val变成了Ile(p.Val248Ile)，为错义突变(图2A)。患者的长女23岁，携带与患者相同的基因突变(图2B)，尚未发病。其幼女14岁，未检测到特定的突变(图2C)。患者入院后予以改善微循环、营养神经、抗炎及对症支持治疗，症状无明显好转。出院后患者双侧肢体萎缩、肌束颤动及言语不清呈渐进性加重，逐渐出现负重及双手精细活动不能，2020年5月复查EMG示右侧正中、尺神经运动传导未引出肯定波形，右侧正中、尺神经感觉传导均在正常范围，双侧胫前肌、右侧拇短展肌、左侧脊旁肌T10、T11、胸锁乳突肌均可见自发电位，MUP时限增宽，其中右侧拇短展肌募集无力，双侧胫前肌募集力弱，提示广泛神经源性损害。诊断：dHMN。

A. 双手骨间肌明显萎缩；B. 双手大小鱼际肌明显萎缩；C. 双下肢肌肉萎缩；D.肩胛下肌明显萎缩。

患者(A)及其长女(B)基因测序结果显示c.742G>A(p.Val248Ile)杂合突变(箭头所示)；患者幼女(C)基因测序未检测到特定的突变(箭头所示)。

2 讨论

dHMN又称远端型脊肌萎缩症(dSMA)，临床罕见，主要表现为肢体远端肌肉缓慢进行性无力、萎缩，而无明显的感觉异常，多呈常染色体显性遗传，也可呈常染色体隐性遗传或X连锁隐性遗传，亦可散发。近年来随着全基因组测序技术的不断进步，已鉴定出与dHMN相关的至少11个致病基因和4个基因组，但仍有超过80%的dHMN患者尚未发现明确的基因突变[2]。dHMN亚型之间的高度临床异质性很大程度上源于不同的基因突变。

dHMN-V主要表现为上肢受累，常自一侧或双侧上肢起病，手部肌肉如大鱼际肌，小鱼际肌，手背骨间肌等肌肉萎缩无力及遇冷挛缩，累及或不累及下肢远端，查体可见腱反射减弱或消失，肌电图检查提示神经源性损害，本病具有遗传异质性，进展缓慢，目前国内仅有少数几个家系被报道[3-5]。研究发现BSCL2或GARS基因突变均可导致dHMN-V，已鉴定的BSCL2基因常染色体显性遗传突变有p.Asn88Ser，p.Ser90Leu，p.Ser90Trp和p.Arg90His[6-8]。

人类BSCL2基因位于染色体11q13，编码一种称为seipin的完整膜蛋白，定位于真核细胞内质网。seipin在睾丸及神经组织(大脑和脊髓)中高度表达[9]。目前，关于dHMN中BSCL2突变分子发病机制的大部分研究集中在由未折叠蛋白反应(UPR)激活引起的功能毒性增加[10]。突变的seipin由于其错误折叠引起内质网应激，启动UPR，使细胞通过停止进一步的蛋白质翻译和促进蛋白质重折叠或降解来降低内质网中未折叠蛋白质负荷。如果这些措施无法缓解内质网应激，UPR则启动促凋亡途径进而导致运动神经病变[2]。这可能是dHMN的发病机制。p.Asn88Ser和p.Ser90Leu突变位于3号外显子(Exon3)，发生在一些上肢发病的dHMN患者中。研究发现，BSCL2中的p.Asn88Ser和p.Ser90Leu错义突变破坏N端糖基化位点，导致错误折叠的蛋白质形成，表达这两种突变蛋白的细胞上调BIP和HCOP(UPR的标志物)，引起细胞凋亡增加[10]，导致致命的神经退行性综合征。

本例患者为中年男性，缓慢起病，临床表现为四肢肌肉萎缩、肌束颤动，远端为著，上肢重于下肢，伴言语不清，具有下运动神经元损害表现的体征，病情呈进行性加重，EMG检查提示广泛的神经源性损害，感觉系统始终未受累，基因检测结果提示BSCL2错义突变，综合临床表现及辅助检查结果诊断为dHMN。

在dHMN患者中，由于BSCL2基因外显率不完全，临床表型及遗传有广泛的变异性，不同位点在致病机制和临床表现上存在很大的差异，提示本病的基因型和临床表型之间关联复杂。关于BSCL2基因突变可引起dHMN早已得到证实，而本例患者的BSCL2基因p.Val248Ile突变，至今尚未见报道。患者长女具有相同的基因突变，目前尚未出现临床症状，有待观察和随访。此突变位点的致病性仍需更多的临床案例印证，但其提示在已鉴定的突变之外存在尚未可知的致病突变。遗传学检测对dHMN诊断具有重要价值，有助于揭示其复杂的分子病理机制，这些研究的发展必将使得dHMN的预防与治疗成为可能。