临床Tis-T1期非小细胞肺癌脏层胸膜受累情况与淋巴结转移的相关性

张靖雨 赵 玺 徐海涛 刘建伟 刘 帅 佘天宇 刘逸群 张庆广

1 滨州医学院附属医院胸外科 山东 滨州 256603;2 滨州医学院附属医院麻醉科 山东 滨州 256603

胸膜脏层浸润(visceral pleural invasion，VPI)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者重要的预后因素之一，在第八版TNM分期中，对于肿瘤直径≤3 cm的NSCLC，如果存在VPI，则为T2期。现有研究表明，合并VPI的肺癌患者，手术预后较差[1-3]。VPI包括PL1、PL2，分别定义为：PL1表示延伸超过脏层胸膜弹性层但未暴露于胸膜表面的肺肿瘤；PL2表示暴露于胸膜表面但未累及邻近解剖结构的肺肿瘤；PL1/PL2表示脏层胸膜受累，是T2描述。PL0表示肿瘤侵入弹性层下方的胸膜结缔组织，未超出脏层胸膜弹性层，PL0视为非VPI[4]。

淋巴结转移是NSCLC的重要预后因素，虽然NCCN指南推荐以肺叶切除加系统性淋巴结清扫(systematic lymph nodes dissection，SLND)作为外科治疗NSCLC的标准术式，但对于早期NSCLC，淋巴结的清扫范围存在争议[5]。传统的观念认为SLND有利于肿瘤切除的根治性，并可以提供更精确的N分期，从而为术后辅助治疗提供可靠的依据[6-7]。而另一种观点认为，早期的NSCLC较少发生转移，应在术前仔细分析临床资料后，选择小范围的淋巴结切除，避免不必要 SLND[8-9]。目前对于早期NSCLC，VPI与淋巴结转移是否相关无明确定论。本研究的目的是对VPI与早期NSCLC患者的其他临床病理学特征的关联性进行分析，着重评价VPI与淋巴结转移的相关性，以便为选择合适的淋巴结清扫方式提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象一般资料 选取滨州医学院附属医院2010年1月至2020年12月期间，行肺叶切除术及系统性淋巴结清扫的NSCLC患者的临床数据。统计分析患者年龄、性别、肿瘤大小、位置、脉管瘤栓、血清癌胚抗原水平、淋巴结受累情况。病例纳入标准：①临床分期为Tis-T1期(术前胸部CT示肿瘤直径≤3 cm且未侵犯隆突、心脏、食管等，淋巴结直径≤1 cm)；颅脑磁共振、PET-CT未见远处转移；②术前未接受放、化疗等辅助治疗；③术后病理类型为腺癌和鳞癌；④行肺叶切除术+系统性淋巴结清扫术。排除标准：①患者年龄过大(80岁以上)，或存在严重基础疾病和并发症；②合并其他恶性肿瘤；③行肺楔形/肺段切除术+淋巴结采样术。

1.2 病理资料的收集 所有患者手术标本均经福尔马林固定，由1名经验丰富的胸部病理学诊断医师评估病理切片，通过苏木精-伊红(HE)染色确定肿瘤是否侵犯脏层胸膜，当HE染色无法明确诊断时，采用弹性纤维染色(elastica van Gieson，EVG)进一步确诊。根据VPI状态将所有患者分为两组(PL0组、PL1/PL2组)，淋巴结的转移状态分为以下四类：N0为无淋巴结转移；N1为同侧支气管周围和/或肺门及肺内淋巴结转移；N2为同侧纵隔和/或隆突下淋巴结转移(即跳跃性N2淋巴结转移)；N1+N2为N1和N2淋巴结都有转移。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0软件行数据统计学分析，定性资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脏层胸膜浸润与其他临床病理学特征 本次共有662例患者纳入研究，其中，男性病例299例(45.2%)，女性363例(54.8%)；年龄在22～79岁之间，平均年龄59.41岁，中位年龄为60岁；腺癌患者611例(92.3%)，鳞癌51例(7.7%)；肿瘤位置在上叶患者363例(54.8%)、中叶66例(10%)、下叶233例(35.2%)；肿瘤直径0

表1 662例临床Tis-T1期NSCLC不同VPI分组患者临床病理学特征分析/[例(%)]

2.2 脏层胸膜浸润与淋巴结转移的关系 脏层胸膜受累时淋巴结转移的发生率为31.7%，高于脏层胸膜未受累时淋巴结转移的发生率10.1%，差别有统计学意义(P<0.05)，说明脏层胸膜受累与淋巴结转移相关。对有淋巴结转移的98例样本进一步比较N1/N1+N2转移和跳跃性N2的差异，发现PL1/PL2组跳跃性N2淋巴结转移17例(37%)，PL0组中6例(11.5%)，PL1/PL2组中仅出现N2转移的比例高于PL0组(P<0.05)，说明当出现脏层胸膜受累时更容易出现N2跳跃性转移。见表2。

表2 662例临床Tis-T1期NSCLC患者淋巴结状态与VPI相关性分析/[例(%)]

3 讨论

VPI目前定义为肿瘤延伸超出脏层胸膜的弹性层，无论其是否侵犯胸膜表面[10]。Shimizu等人分析了1 653例已行手术的NSCLC患者的资料，发现VPI对肿瘤≤3 cm或>3 cm患者的预后均有显著影响[11-12]。目前研究已证实，VPI患者的生存期较差，Brewer[13]推测原因为侵犯胸膜使癌细胞通过胸膜液弥漫性播散至整个胸膜腔，导致肺癌的预后较差。淋巴结转移尤其是纵隔淋巴结转移为NSCLC预后不良的独立危险因素，多站纵隔淋巴结转移(≥2站)的患者与单站纵隔淋巴结转移的患者相比，预后明显较差，而清扫纵隔淋巴结可明显改善NSCLC患者预后[14]。目前对于直径≤3 cm的早期NSCLS，VPI与淋巴结转移的关系是否存在相关性研究较少。

Manac’h等人观察发现随着肿瘤侵犯脏层胸膜，肿瘤细胞可能更易分散于整个淋巴系统[15-17]。本回顾性研究数据也表明，与无VPI的患者相比，VPI患者淋巴结转移的概率增高(31.7%对比10%)。脏层胸膜的组成，一层为间皮下层较厚且连续的弹性层(外弹性层)，另一层为附着于肺泡隔弹性纤维较薄且不连续的(内弹性层)[18-19]，内和外弹性层之间有丰富的血管、淋巴管，基于这样的结构，本研究推测VPI的肿瘤细胞可能穿透内弹性层并侵入胸膜下层的淋巴和血管，导致频繁的肺门以及纵膈淋巴结转移，然而本研究观察到VPI患者中N2跳跃性转移更常见，因此需要试图通过其他转移路径来解释。Okiemy等人的解剖学研究结果显示，膈胸膜内侧部分的淋巴引流与第7站气管支气管间淋巴结(ITB-LN)相通[20]；Kameyama等人发现，VPI的胸膜灌洗细胞学阳性患者比例更高[21]：基于以上理论我们假设，VPI肿瘤细胞可能脱落在胸膜腔形成微转移灶，后被膈胸膜淋巴管吸收转移至纵膈淋巴结。这种途径会出现更广泛的N2转移，因为该通路绕过肺门淋巴管，从而导致跳跃性N2转移。此结论与Manac′h等人的研究结果一致[22]。

本研究还发现，术前血清CEA水平异常升高或肿瘤较大的患者VPI发生率高于无这些危险因素的患者，表明VPI的发生与肿瘤固有的生长和侵袭能力密切相关。由此本研究认为，NSCLC患者的VPI是一种侵袭性肿瘤生物学标志物，出现VPI的肺癌患者更易出现淋巴结转移，对VPI患者术中淋巴结处理方式的选择值得讨论。根据彭兆辉等人的研究[23-24]，术前可通过CT表现“胸膜凹陷症”对VPI进行初步评价，准确率和特异度(71.0%、92.8%)。最近，Shuhei Iizuka等人建立了预测NSCLC患者内脏胸膜浸润的风险评分系统[25]，通过计算机断层成像(CT)结果和临床病理学因素预测NSCLC的脏层胸膜浸润情况，该系统将肿瘤CT表现(是否存在空洞、是否与胸膜接触及接触长度)、肿瘤直径、吸烟指数、肿瘤CEA等指标作为评分标准，可以在术前对脏层胸膜情况进行较为准确的初步判定。本研究认为对于术前或术中高度怀疑存在VPI的肺肿瘤，可能需要更广泛的淋巴结清扫，而不是仅进行淋巴结采样。对怀疑胸膜侵犯的患者可行术中胸膜灌洗细胞学检查，对细胞学检查阳性的病例应给予辅助治疗，以降低淋巴结转移以及肿瘤术后复发风险。本研究存在的局限性，回顾性研究可能存在选择偏倚，病例中PL2与PL3未详细区分，未有随访资料，患者预后信息未知。

总之，本研究表明，脏层胸膜受累与淋巴结转移关系密切，特别是VPI患者可能更容易出现N2跳跃性转移，本结论可能对高危患者手术方式的选择，以及术后辅助治疗具有临床意义。