转移性去势敏感前列腺癌患者疼痛相关因素及其与预后的关系

康 曦 刘 方 赵 华 严海晨

江西省萍乡市人民医院泌尿外科，江西萍乡 337000

前列腺癌为男性泌尿系统临床上一种常见的上皮性恶性肿瘤，以老年人为主要发病群体[1-2]。 本病初期多无典型症状，因此部分患者确诊时病情已经进展至中晚期，而错失了最佳手术治疗时机[3-4]。 前列腺癌的主要死亡诱因为远处转移，我国首次确诊的前列腺癌中，约有60%以上属于转移性前列腺癌[5-6]。 目前此类患者多采用去势治疗，多数患者在去势治疗初期均对治疗敏感，然而在去势治疗后18～24 个月左右则对去势治疗产生抵抗性发展为发展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。 一旦发展为CRPC 则尚无特效疗法，多提示不良预后。在转移性去势敏感前列腺癌 （metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）患者中有部分患者出现疼痛症状，疼痛症状的发生多与患者的骨转移以及病情进展相关。 明确疼痛症状的相关因素、研究mCSPC 患者疼痛症状与预后的关系能够为延缓CRPC的发生、延长患者生存时间，提供治疗科学性思路与依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014 年1 月至2020 年1 月萍乡市人民医院收治的365 例转移性去势敏感前列腺癌患者，将其中有癌因性疼痛症状的127 例患者纳入疼痛组，将另外238 例无疼痛症状的患者纳入无痛组。 纳入标准：①符合《中国前列腺癌临床诊治指南》有关前列腺癌诊断标准的晚期转移性前列腺癌患者[7]；②接受去势治疗过程中血清睾酮水平维持在＜1.7 nmol/L水平的mCSPC 的患者； ③相关检查资料及随访资料完整的患者。排除标准：①合并其他恶性肿瘤的患者；②既往有严重骨质疏松症的患者；③疼痛感觉异常的患者；④CRPC 和（或）未转移的前列腺癌患者；⑤失访的患者。

1.2 方法

根据患者在去势治疗过程中是否出现癌因性疼痛症状分组，将其中有癌因性疼痛症状的127 例患者纳入疼痛组，将另外238 例无疼痛症状的患者纳入无痛组。统计全部患者的一般资料：年龄、病程、体重指数（body mass Index，BMI）；临床资料：病灶直径、Gleason分级评分、血清前列腺特异抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平、淋巴结是否受累、是否出现骨转移、骨转移数目、是否出现内脏转移。

Gleason 分级评分≥8 分为低分化或未分化即恶性程度较高[8]。 血清 PSA、ALP 检测方法，采集全部患者清晨空腹外周静脉血样3 ml，使用离心机按3000 r/min 的速度，离心半径12.5 cm，处理10 min，取得血清后，按速率法检测ALP 水平，按免疫酶联吸附法检测PSA 水平。 以骨扫描及胸腹部超声、CT、MRI 等检查明确患者骨转移与内脏转移发生情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析， 符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；符合偏态分布的计量数据采用[M（P25，P75）]表示，组间比较采用 Wilcoxon Mann-Whitney U 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；相关因素代入logistic 分析，以OR＞1 为危险因素，OR＜1 为保护因素；随访统计两组患者的无病情进展生存时间PFS 与总生存时间，以研究结束或患者死亡为随访终点，生存时间采用Log Rank 分析；以患者随访终点时的生存或死亡状态为预后结局，死亡为不良预后结局，使用Cox 回归分析疼痛症状与患者预后结局的关系，以OR＞1 为危险因素，OR＜1 为保护因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 mCSPC 患者发生疼痛的单因素分析

单因素分析结果显示，Gleason 分级评分、血清PSA水平、ALP 水平、淋巴结受累、骨转移、骨转移数目是mCSPC 患者疼痛发生的相关因素（P＜0.05）；两组患者年龄、病程、BMI、病灶直径、有内脏转移比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。

表1 两组患者疼痛的单因素分析[n（%）]

2.2 mCSPC 患者发生疼痛的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素进行赋值（表2），纳入logistic 分析。多因素分析结果显示，Gleason 分级评分、血清 PSA 水平、ALP 水平、淋巴结受累、骨转移、骨转移数目为mCSPC 患者疼痛发生的危险因素（P＜0.05）（表 3）。

表2 赋值量表

表3 mCSPC 患者发生疼痛的多因素分析

2.3 两组患者的生存函数分析

疼痛组随访时间为21.6～32.4 个月，无痛组随访时间为21.6～73.4 个月；疼痛组 PFS、OS 短于无痛组，差异有统计学意义（χ2=525.040、529.810，P＜0.05）（表 4）。

表4 两组患者的生存函数分析

2.4 mCSPC 患者疼痛与预后结局Cox 回归分析

mCSPC 患者发生疼痛症状为病情进展、 总生存时间缩短的独立危险因素（P＜0.05）（表 5）。

表5 疼痛与预后结局Cox 回归分析

3 讨论

前列腺癌为男性泌尿系统中一种常见的恶性肿瘤。 流行病学研究显示，前列腺癌的发病率存在有较大的地区差异，欧美为本病的高发国家[9-10]。 我国前列腺癌的发病率虽较欧美国家偏低，但近年来的发病率呈现出逐渐升高的趋势，亦引起临床广泛关注[11-12]。前列腺癌以中老年人为主要发病群体，其早期症状无典型性，易于前列腺炎、前列腺良性增生等病变混淆，因此部分患者确诊时已经进展至中晚期，出现了不同程度的转移，从而丧失了最佳手术治疗时机。 对于这部分患者临床上主要采用去势治疗或联合雄激素阻断治疗[13-14]。患者在去势治疗早期时多表现出敏感性，既可获得一定疗效。 然而mCSPC 患者在治疗过程中的表现与预后效果亦不尽相同。 特别是在治疗过程中出现疼痛症状时，不仅可给患者造成较大痛苦，甚至可能影响对治疗的耐受度， 而中断治疗对预后造成不良影响。 因此明确mCSPC 患者发生疼痛的危险因素， 据此给予对应干预能够预防或减轻患者的疼痛症状，保障治疗顺利完成，为患者获取理想预后奠定良好基础。

本研究结果显示，Gleason 评分为mCSPC 患者发生疼痛的危险因素（P＜0.05）。 Gleason 评分为前列腺癌细胞分化程度的重要分级标准，患者对于去势治疗的敏感维持时间与前列腺癌细胞的分化度具有重要相关性。 分化度较低则提示患者恶性程度偏高，其病情进展速度较快、病情程度亦较严重，更易诱发疼痛症状。 PSA 是反映前列腺癌肿瘤负荷量的重要血清标志物，其在前列腺癌的诊断、疗效评估与预后分析等诸多领域中均发挥着重要的参考作用。 本研究结果血清PSA≥65 μg/L 为mCSPC 患者发生疼痛的危险因素（P＜0.05）。 ALP 是一种骨代谢相关的重要生化标记物， 能够量化性反应前列腺癌患者骨转移的严重程度，而骨转移的发生则提示不良预后。 本研究结果显示，ALP＞150 U/L 为 mCSPC 患者发生疼痛的危险因素（P＜0.05）。 张军等研究认为通过控制前列腺癌原发病灶能够缓解骨转移性疼痛， 这一结论与本次研究结果可相互印证。 mCSPC 患者已经出现转移病灶，主要转移位置包括：脊柱与骨盆等中轴骨、四肢骨、淋巴结与内脏等。 内脏转移较为少见，而骨转移与淋巴结受累则为较常见的情况。 出现转移多提示不良预后，淋巴结受累可加快远处转移进程，而骨转移则为疼痛发生的主要诱因。 本研究结果显示，骨转移、淋巴结受累、骨转移数目为mCSPC 患者发生疼痛的危险因素（P＜0.05）；提示疼痛症状的发生提示mCSPC 患者可能出现淋巴结受累、骨转移的情况，且其疼痛程度越严重则可能骨转移灶越多，患者的预后质量越差。 通过预后随访比较可知， 疼痛组PFS、OS 短于无痛组，差异有统计学意义（P＜0.05）；提示疼痛症状的出现及其程度可为mCSPC 病情进展与总生存时间提供重要参考。 经Cox 回归分析可知，mCSPC 患者发生疼痛症状为病情进展、总生存时间缩短的独立危险因素（P＜0.05）；提示观察mCSPC患者疼痛症状的发生及程度，能够为mCSPC 患者的分化程度、病情严重度、进展速度及预后判断提供重要参考，亦可据此给予及时治疗，以延缓患者病情进展、延长其生存时间。

综上所述，疼痛症状为转移性去势敏感前列腺癌患者病情进展、不良预后的重要标志，临床上通过观察患者疼痛症的发生与程度， 及时给予相应检查，据此给予相应治疗，以延缓患者病情进展、延长患者生存时间。