自发性基底节脑出血患者早期血肿扩大列线图模型的构建与验证

刘艳华 郭 力 张作慧 刘永海

自发性脑出血(spontaneous intracerebral hemorrhage, sICH)是指非外伤引起的颅内动脉、静脉或毛细血管自发性破裂出血，占所有脑卒中类型的10%～20%，30%～50%的脑卒中患者会在第一个月内死亡，仅有12%～39%的患者有独立生活能力。近年来研究发现，早期血肿扩大是sICH患者神经功能恶化和预后不良的独立预测因子，一旦发生血肿扩大，治疗方法极为有限。对于自发性脑出血血肿扩大的预测，Sakuta等于2018年提出的脑出血血肿扩大预测量表较为简单，未包括头颅CT等影像学资料，临床有效性有待进一步证实；Miyahara 等在2018年提出的自发性脑出血后血肿扩大和神经功能恶化评分较为全面可靠，但内容繁琐、主观性较强，不利于迅速制定临床策略。鉴于此，本研究收集259例自发性基底节脑出血(spontaneous basal ganglia Intracerebral hemorrhage，sBGICH)患者临床资料，通过单、多因素分析患者早期血肿扩大的危险因素并构建多维、可视化的预测模型，以期个体化预测sBGICH患者早期血肿扩大的发生风险，为疾病早期干预提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月至2020年10月徐州医科大学附属医院收治的259例sBGICH患者临床资料，其中男性137例，女性122例；年龄42～91岁，平均(64.38±10.41)岁。

纳入标准：①发病后6 h内收住院，入院时完成头颅CT检查且发病24 h内行头颅CT复查者；②所有患者均符合《成人自发性脑出血诊断标准》，部位为基底节区。排除标准：①继发性脑出血患者，如外伤、动脉瘤破裂、脑梗死后脑出血转化、烟雾病、瘤卒中、动静脉畸形、凝血功能异常、发病前应用抗凝或抗血小板药物者；②临床资料不完整者。本研究纳入的259例sBGICH患者，以血肿在发病24 h内是否扩大分为血肿扩大组(92例)、无血肿扩大组(167例)。血肿扩大的定义：根据入院时首次头颅CT和发病24 h内复查的头颅CT结果，血肿体积扩大6 mL以上或血肿体积增加33%以上。

1.2 方法 查阅电子病例，收集患者性别、年龄、吸烟、饮酒史等一般资料，患者入院时血压、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale, GCS)评分、发病至行首次头颅CT的时间等临床资料，患者发病6 h内的血液学指标：血常规[(白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血小板)]、血糖、血脂(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、胆固醇、三酰甘油)、凝血功能指标[活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time ,APTT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)]及患者入院时首次头颅CT和发病24 h内复查的头颅CT结果。初始血肿体积：利用多田公式计算入院首次头颅CT结果；血肿生成速度定义为初始血肿体积与发病至首次头颅CT检查时间之比；血肿密度异质性定义为“岛征”、“黑洞征”、“混杂征”出现一种或多种。头颅CT由至少两名医师独立评判。

在通过统计学分析筛选出对于早期血肿扩大有更高价值的预测性危险因素后，利用R软件rms包画出预测患者早期血肿扩大的列线图模型。运用受试者工作特征 (receiver operator characteristic,ROC)曲线、计算一致性指数(consistency index,C-index)评价模型的预测能力，绘制校准曲线评估预测模型的准确性，绘制决策(decision curve analysis，DCA)曲线评价模型的临床有效性。

2 结果

2.1 sBGICH患者早期血肿扩大的单因素分析 与无血肿扩大组相比，血肿扩大组入院时收缩压、基础血肿量、血肿生成速度、血肿密度异质性比例、白细胞、中性粒细胞、NLR、血糖、APTT较高，入院时GCS评分较低，差异均有统计学意义(

P

<0.05)。见表1。

表1 sBGICH患者早期血肿扩大的单因素分析

2.2 sBGICH患者早期血肿扩大的多因素分析 将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素 logistic 回归分析，由于NLR与白细胞、中性粒细胞存在多重共线性，只选择NLR纳入回归方程。结果显示，入院时收缩压高、基础血肿量大、血肿生成速度快、存在血肿密度异质性、NLR水平高、血糖高为sBGICH患者早期血肿扩大的危险因素。见表2、3。

2.3 sBGICH患者血肿扩大预测模型的构建 以sBGICH患者是否发生血肿扩大为因变量，以多因素logistic回归筛选的变量为预测变量，应用R软件rms包进行列线图分析，计算各因素总得分，总分范围为0～220分，总分越高，血肿扩大风险越大，各因素评分及风险见图1。根据患者入院时收缩压、基础血肿量、血肿生成速度、血肿密度异质性、NLR和空腹血糖水平分别取值，通过垂直线在列线图顶端的得分线上得到相应的分数，随后相加所有变量的评分得到总得分，可以找到对应的血肿扩大发生风险。例如1名入院时收缩压为180 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)、基础血肿量为20 mL、NLR为10、血糖为12 mmol/L、不存在血肿密度异质性、血肿生长速度为5 mL/h的患者，该患者总评分为119分(28+38+20+18+0+15=119)，该患者血肿扩大的风险约为40%。

表2 变量赋值表

表3 sBGICH患者早期血肿扩大的多因素logistic回归分析

图1 预测sBGICH患者早期血肿扩大的列线图模型

2.4 sBGICH患者早期血肿扩大预测模型的验证

2.4.1 区分度 运用ROC曲线确定预测模型对sBGICH患者早期血肿扩大的预测能力，结果显示，预测概率P值对应的截断值为42.4%，曲线下面积为0.836(95%CI：0.784～0.889)，灵敏度为71.3%、特异度为82.2%；利用C-index衡量列线图的区分度，该预测模型的C-index等于0.815(95%CI：0.786～0.851)。见图2。

图2 预测模型的ROC曲线

2.4.2 校准度 经过1 000次有放回的Bootstrap自抽样进行内部验证，绘制预测血肿扩大与实际血肿扩大的校准曲线，红色表示未校正的校准曲线，绿色表示校准后的校准曲线，二者都接近理论曲线。见图3。

图3 列线图预测血肿扩大风险与实际血肿扩大风险的校准图

2.4.3 临床有效性 黑线代表所有患者都没有发生血肿扩大的临床净获益为0；灰线为一条斜率为负值的反斜线，代表所有患者都发生早期血肿扩大时的临床净获益；红线高于两条极端曲线的部分代表临床有效性。笔者发现阈概率为10%～85%时，患者净获益比两条极端曲线高，该模型可选择的阈概率范围较大。ROC曲线得到的截断值42.4%，在此范围内，当设置42.4%为诊断sBGICH患者早期血肿扩大的阈概率值时，每100例患者有45例净获益而不损害他人利益。见图4。

图4 列线图预测早期血肿扩大风险的决策曲线

3 讨论

sBGICH患者病情严重且变化较快，一旦发生血肿扩大，其病死率、致残率高，预后不佳，因此早期预测血肿扩大风险，根据不同风险等级制定个体化治疗方案有重大意义。本研究建立的列线图预测模型能精准识别sBGICH后血肿扩大的高危个体，可为判断sBGICH患者的预后提供参考。

既往研究发现，入院时收缩血压与基础血肿量和血肿扩大呈正相关，是sICH患者预后不良的独立危险因素，原因可能与高血压时动脉压力大，增大的动脉压力促使小血管连续性中断有关。相关研究发现，早期降压治疗能够在4 h和6 h内分别将血肿体积降低1.7 mL和3.4 mL；而强化降压(收缩压控制在110～139 mmHg)与标准降压(收缩压控制在140～179 mmHg)血肿扩大风险和预后并无明显差别。因此对于sBGICH患者，早期积极降压是安全的，可有效预防血肿扩大而不增加血肿周围血流灌注不足的风险。

超过50%的sICH患者有高血糖，研究表明，无论之前有无糖尿病，入院时血糖水平与死亡率之间呈正相关。sICH后短暂高血糖可能与炎症或其他机制引起的应激反应有关，高血糖能促进自由基生成和炎症因子释放，加速血脑屏障的破裂，破坏血肿周围血管壁的完整性，致使血肿进一步扩大。关于sICH的动物实验表明，高血糖可加重血管源性脑水肿并加速血肿周围神经细胞的死亡。但也有研究指出，血糖水平与血肿扩大无关。对于高血糖与血肿扩大是否存在关联以及sICH患者的目标血糖水平，尚需基础实验和大规模临床实验阐明。

炎症反应在sICH患者血肿形成后立即开始，研究显示炎症通路的激活是导致继发性脑损伤的关键步骤之一。sICH后血肿成分渗入脑实质激活了过量的小胶质细胞，引发了炎症信号通路的级联反应，释放细胞因子、趋化因子、自由基等毒性化学物质，促进血肿外周炎症细胞浸润，炎症细胞向脑实质的募集和浸润是继发性脑损伤发生和进展的关键步骤。NLR整合了特异性及非特异性免疫，是反应机体免疫炎症状态的综合性指标，对脑出血转归的预测价值较高。Lattanzi等研究表明，高水平NLR与sICH患者早期神经功能损伤和病情恶化有关；Wang等的研究结果则提示急性期NLR水平与初始血肿体积，脑出血病情严重程度呈正相关，与本研究结果一致。鉴于NLR廉价快速，有望成为预测sBGICH患者血肿扩大简单、实用的生物标志物。

头颅CT作为脑出血诊断的金标准，近年来成为预测血肿扩大的研究热点。Li等创新性地运用“岛征”、“黑洞征”这两个CT征象预测血肿扩大的风险，其特异性分别为98.2%和94.1%，敏感性却仅为44.7%和31.9%。Boulouis等提出头颅CT上出现混杂密度灶可独立预测血肿扩大 (

OR

=3.42)；本研究将以上CT征象进行改良，将“岛征”、“黑洞征”、“混杂征”出现一种或多种定义为血肿密度异质性，将有限的CT资料最大化地应用。结果显示这一征象为预测sBGICH患者血肿扩大的可靠指标(

OR

=6.671)。鉴于头颅CT快捷、廉价，在各级医院均被普及，本模型纳入的血肿密度异质性、基础血肿量、血肿生成速度等指标可被快速获取，具有较高的临床实用性和可操作性。

本研究纳入的6个指标从多个维度预测sBGICH患者血肿扩大风险，指标简单易得，该模型区分度、校准度、临床有效性均较高，预测价值和能力较高，值得临床推广。仅纳入sBGICH患者，该模型是否适用于其他部位脑出血患者尚未可知；实验设计上，本研究为回顾性研究，样本选择可能存在一定偏倚。

本次研究利用列线图对sBGICH患者早期血肿扩大风险的预测进行了初步探索，下一步可以进行大样本、多中心、前瞻性研究进一步证实本次研究的结果，随着样本量的增大，可以尽可能全面地纳入临床特征、生物标记物、影像学等多种危险因素，建立更加准确的预测模型以供临床应用。