4例大细胞转化的蕈样肉芽肿病情分析及文献复习

郭杰，史飞，李艺帆，张敏，柳巧玲

（北京中医药大学，北京 100029）

蕈样肉芽肿（Mycosis fungoides，MF），又称蕈样霉菌病，是临床较为常见的一种低度恶性的原发性皮肤T细胞淋巴瘤，多呈惰性进展。MF经典型皮损以红斑、斑块为表现，实际临床中表现多样，误诊率较高，临床确诊主要依靠组织病理及免疫组化检查。MF发生大细胞转化时常提示预后不佳。

1 病例资料

4例患者均来自于空军特色医学中心皮肤病医院2014年1月—2019年11月住院患者，经组织病理及免疫组化证实存在异形细胞，肿瘤细胞体积变大。例1男，双下肢发复红斑、鳞屑34年，泛发全身6年。肿瘤分期ⅡA期（T2N1M0B0）。血液检查乳酸盐脱氢酶（LDH）升高，余无特殊异常。例2男，全身反复红斑伴瘙痒17年，加重4个月。肿瘤分期ⅡA期（T2N1M0B0）。血液检查尿酸升高。例3女，全身散在浸润性红斑伴瘙痒2年，加重6个月。肿瘤分期ⅠB期（T2N0M0B0）。血液检查淋巴细胞百分比（LY%）升高，抗核抗体（ANA）颗粒 1∶100，抗 Sm 弱阳性。例4女，全身浸润性红斑伴瘙痒1年。肿瘤分期ⅡA期（T2N1M0B0）。血液检查C反应蛋白（CRP）升高，LY%下降，LDH升高。4例患者治疗上均予阿维A、抗组胺药、外用激素制剂和黑光治疗。经治疗皮损变浅，皮损面积较前缩小。见表1。

表1 临床资料

2 结果

2.1 一般情况 4例入院患者男女比例1∶1，年龄55～67岁，平均60.5岁。初发病时年龄32～66岁，平均47岁，其中男性平均年龄24.2岁，女性平均年龄59岁。发病至出现大细胞转化的时间1～34年，平均13.5年；从性别看，男性患者平均25.5年，女性患者平均1.5年；从年龄看，2例60岁以内患者平均9.5年，2例60岁以上患者平均17.5年。所有患者均经病理组化诊断为“MF”；3例患者病初被误诊，占75%，误诊疾病以变态反应性疾病为主。3例患者外周淋巴结出现异常，占75%，主要表现为颈部、锁骨上窝、腹股沟区淋巴结增大。

2.2 发生大细胞转化与病情进展 本文4例患者属于中老年人群，免疫组化提示存在大细胞转化，除外周淋巴结外无皮外其他脏器损伤，外周血未发现异形细胞。对比女性患者，男性患者青年期发病，病程久，皮损逐渐泛发全身，由斑片期过渡到斑块期，并伴有外周淋巴结异常增大，从发病至发生大细胞转化历时较长；LDH升高见于病例1、病例4的老年患者，且二者发生大细胞转化平均病程明显高于余2例60岁以内患者；这提示性别、年龄、LDH对疾病进展和发生大细胞转化有一定影响，尤其老年女性患者，发病晚，进展较快。既往研究认为疾病晚期、高龄、男性、LDH值增高和大细胞转化与生存率降低和疾病进展相关[1]。这提示病例1患者可能疾病进展，对病例1的半年随访结果示患者皮损有复发加重，但无其他脏器损伤表现。

从免疫组化来看，除病例1患者免疫组化表型表现为 CD4（-）/CD8（+）外，余患者表现为 CD4（+）/CD8（±）。MF的经典免疫表型主要以CD2、CD3、CD4、CD5、CD45Ro、T 细胞受体（TCR）β 阳性表达和 CD8、CD30 阴性表达为主[2]。CD4（-）/CD8（+）表型较为少见，MF的一些亚型也可为CD8（+）。病例1病程34年出现大细胞转化，较余患者病情进展最缓慢，这与一项回顾性研究认为CD8（+）表型MF较CD4（+）更惰性相一致[3]。免疫表型与MF发生大细胞转化的关系目前未有相关研究报道。鉴与MF是由T淋巴细胞异常克隆所致，CD4与CD8是两类T淋巴细胞亚型常见的表型，免疫表型的不同对疾病的进展和发生大细胞转化的影响尚需进一步研究。

3 讨论

MF是以躯干、臀部及大腿等非曝光部位持久性红斑伴表面细小鳞屑和瘙痒为表现的一种罕见的原发性皮肤T淋巴细胞瘤（CTCL），经多年缓慢进展为斑块/肿瘤。本病发病率男性多于女性，成人多发，病程呈慢性渐进性[4-5]。临床表现多变，多被误诊为湿疹、银屑病，初次误诊率为38.26%[6]。鉴于这种与其他病症相似性及病理特征不典型性的特征，本病又被称为超级“模仿者”[7]，为临床诊断和治疗带来困难。组织病理及免疫组化检查在MF中至关重要。Alibert-Bazin分型将MF分为3个阶段：斑片期、斑块期、肿瘤期。另按照TNMB分类标准又将MF分为Ⅰ-Ⅳ期[8-9]。有研究表明Ⅰa期MF患者的生存寿命与常人无异[9]，一旦进入肿瘤期，患者的5年生存率低至45%，平均生存期不足4年[10]。大细胞转化是MF病情进展的独立因素之一。

蕈样肉芽肿大细胞转化（MF-LCT）是指组织学上发现肿瘤细胞体积变大，约是正常小淋巴细胞的4倍，并且大细胞的比例超过25%或者局部形成小结节。大细胞转化通多发生在MF的晚期（Ⅳ期、肿瘤期），占晚期MF的20%～50%，其平均5年生存率低于20%[11]。既往报道2例老年女性MF-LCT患者，发生大细胞转化时处于MF晚期-肿瘤期[12-13]。研究显示年龄＞60岁、病情分期处于Ⅲ/Ⅳ期、LDH是导致MF-LCT生存期缩短的原因[14]。本文4例患者平均年龄＞60岁，在MF斑块期即发生大细胞转化，尤其2位老年女性患者，发病晚，进展较快。因本病例临床少见，临床特征不明显，需要皮损的病理及免疫组化检查方能确诊，故研究样本较少。MF发生大细胞转化的临床流行病学数据、发病病因、及治疗或干预方案还需要进一步扩大样本量分析。

MF的病因和发病机制尚不明确。目前2种假说“持续性抗原刺激学说”和“潜在病毒介质学说”认为机体在某些抗原/病毒介质的刺激下诱发T细胞恶变转化和病毒抗原持续表达[15]。根据MF病理上大小不等异型淋巴细胞增生和嗜表皮的特点，研究认为MF与皮肤淋巴细胞归巢、淋巴细胞凋亡机制和基因调控相关。趋化因子家族作为信使介导T淋巴细胞从血管向真表皮迁移。已有研究检测到人胸腺活化调节趋化因子（TARC/CCL17）在MF患者血清中呈高表达[16]。MF-LCT作为MF的特殊类型，发生机制亦不明确。基因表达异常下，MF肿瘤细胞的各种染色体畸变可能是导致MF-LCT的原因之一。Marosvári等[17]以实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）技术检测到大细胞转化的蕈样肉芽肿和亲毛囊性蕈样肉芽肿患者较对照组（湿疹、盘状红斑狼疮）高表达miR-93-5p，miR-181及amiR-34a；miR-181b和miR-326在MF-LCT中高表达。miR-93-5p和miR-181a以及miR-181b可能通过下调肿瘤抑制因子（PTEN）而分别发挥其致癌作用。

MF的治疗主要依据英国皮肤病学协会和英国皮肤淋巴瘤小组[18]制定的关于皮肤T细胞淋巴瘤的诊疗指南，皮肤导向疗法（SDTs）、放/化学疗法、光疗、外周血干细胞移植和支持治疗是目前常用疗法。MF-LCT作为一种组织学指标与临床分期不相关，但影响预后，需要系统治疗。皮损局限的MFLCT患者选择局部放疗，疗效不佳或病情顽固时基于临床分期进行临床管理和系统治疗。若皮损泛发或伴有皮外组织、脏器受损，则以系统治疗为主，并重复影像学检查；治疗反应不明显时，可进入临床试验或选择同种异体干细胞移植。美国国立综合癌症网络（NCCN）认为对任何癌症患者的最佳管理是临床试验，鼓励CTCL患者参与临床试验。系统疗法主要包括化疗、免疫制剂，小分子靶向药，组蛋白乙酰酶抑制剂。抗CD30抗体-药物偶联物维汀-布仑妥昔单抗被作为MF晚期的二线治疗选择[19]。近期一项研究表明，用维汀-布仑妥昔单抗治疗以口腔皮损为表现的伴CD30+大细胞转化的MF疗效显著，不良反应该较放疗小[20]。此外吉西他滨、阿霉素脂质体、普拉曲沙和罗米地辛被推荐用于MF-LCT[21]。支持疗法通过保护皮肤屏障、减轻瘙痒和控制感染来辅助改善皮损状况。

MF临床表现多样，误诊率高，尤其疾病早期临床和病理均不典型，需多次组织病检联合TCR基因重排辅助诊断。正确的诊断和分期对于MF患者选择合适治疗方案至关重要。大细胞转化作为MF预后不良的一个独立标志，常发生于高龄晚期MF患者中，临床中需要对合并疾病进展高危险因素的MF患者定期随访，必要时行多次组织病理检查，以便早发现早评估和治疗，延长生存期。MF目前并无特效治疗，所有MF患者都是评估新治疗方法的临床试验候选对象，以期从中发现更准确有效的治疗方针。